藥物代謝酶

藥物代謝過程由一系列酶促反應來完成，參與的酶有兩大類：微粒體酶和非微粒體酶。微粒體酶主要存在於肝臟、肺、腎、小腸、胎盤、皮膚等部位也有一存在，以肝臟微粒體酶活性最高，主要是催化藥物等外源性物質的代謝，所以又稱藥物代謝酶，簡稱藥酶。微粒體酶的特異性低、能對脂溶性高的化合物發揮作用，參與不同藥物的氧化、還原、水解和結合反應。微粒體藥物代謝酶是最主要的混合功能氧化酶，其中細胞色素P450最重要，該酶與一氧化碳結合後在波長450nm處有最大吸收峰而得名，該酶含量多寡、活性高低可反映混合功能氧化酶代謝轉化能力的高低。非微粒體酶存在於血漿、胞液及線粒體，這些酶特異性高，對特異結構的藥物才起作用，如血漿中的膽鹼酚酶，線粒體內的單胺氧化酶等，受這些酶生物轉化的藥物雖然較少，但對藥物作用的影響同樣是重要的。

基本介紹

• 中文名：藥物代謝酶
• 外文名：Drug Metabolism Enzymes

藥物代謝酶定義

藥物代謝酶在藥物的代謝中起著重要的催化作用。藥物進入人體後，一方面影響機體而產生藥理作用，同時也被機體進行代謝處置，大多數藥物主要通過代謝轉化而喪失其藥理活性，並成為水溶性高的物質排出體外。

藥物代謝酶分類

參與藥物代謝反應的酶系通常分為兩類：微粒體酶系和非微粒體酶系。

（1）微粒體藥物代謝酶系統：

微粒體酶系主要存在於肝細胞或其他細胞的內質網的親脂性膜上。肝微粒體中最重要的一族氧化酶是肝微粒體混合功能氧化酶系統或稱單加氧酶，是藥物在體內代謝的主要途徑，該類酶系氧化反應類型極為廣泛，大多數藥物是通過這類酶系進行生物轉化的。在催化藥物氧化反應過程中，需要細胞色素P450、輔酶II、分子氧及Mg2+、黃素蛋白、非血紅素鐵蛋白等參與才能完成。

（2）非微粒體酶系統：

非微粒體酶系又稱II型酶，主要催化葡萄糖醛酸化、硫酸化或乙醯化反應。

細胞漿可溶部分的酶系：醇脫氫酶、醛脫氫酶、黃嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的還原酶等。

線粒體中的酶系：單胺氧化酶、脂環族芳香化酶等，單胺氧化酶與用藥密切相關。

血漿中酶系：醯胺酶、磷酸酶和膽鹼酯酶等。

非常重要的藥物代謝酶——細胞色素P450

臨床上90%以上的藥物相互作用都是由細胞色素P450（CYP450酶）的活性改變引起的。

（1）CYP450酶簡述

CYP450，也稱混合功能氧化酶和單加氧酶，在外源性物質和內源性物質的代謝中起著極其重要的作用。CPY450主要存在於肝臟微粒體中，同時也少量分布於小腸、肺、腎、腦中。由於它在還原狀態下可與CO結合，且結合後在波長為450 nm處有一最大吸收峰，故名之。

CYP450酶是臨床前藥物代謝研究的重要對象，涉及藥物代謝的CYP450主要為CYP1、CYP2、CPY3家族中的7種重要的亞型，其中，在CYP1家族中存在CYP1A1，CYP1A2，CYP1B1 3種亞型。CYP2家族是CYP450酶系中最大的家族，包括CYP2A，CYP2B，CYP2C，CYP2D，CYP2E亞家族，其中CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1 是其中主要的亞型，而對於CYP2A，CYP2B研究較少。CYP3包括CYP3A3，CYP3A4，CYP3A5及CYP3A7共4種基因亞型，約占肝內CYP450總量的28.8%，是參與口服藥物首過效應的重要酶系，目前研究主要集　中在CYP3A1，CYP3A4亞型。

7種重要的CYP450亞型常用代表藥物

CYP450亞型	代表藥物
CYP1A2	咖啡因、氯氮平、普萘洛爾、茶鹼、R-華法林
CYP2A6	他莫昔芬、利托那韋
CYP2C9	雙氯芬酸、萘普生、甲基磺丁腺、S-華法林、胺碘酮、氯沙坦、厄貝沙坦、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、西洛他唑
CYP2C19	奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、瑞舒伐他汀、伏立康唑、華法林、氯吡格雷
CYP2D6	氯丙嗪、氟哌啶醇、氟伏沙明、美托洛爾、卡維地洛、右美沙芬、昂丹司瓊、氯雷他定
CYP2E1	對乙醯氨基酚、乙醇、三氟溴氯乙烷
CYP3A4	紅黴素、伊曲康唑、氟康唑、芬太尼、可待因、氟哌啶醇、卡馬西平、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、非諾貝特、吉非貝齊、非洛地平、氨氯地平、硝苯地平、維拉帕米、地爾硫、潑尼松龍、環孢素、他克莫司、格列本脲、

（2）藥物對CYP450酶的影響

藥物主要是作為CYP450的底物、抑制劑或誘導劑。①酶誘導劑可使藥酶活性增強，使其本身或其他藥物代謝加快，導致藥物療效降低，達不到治療效果，占代謝性相互作用的23%。②酶抑制劑可以使藥酶活性減弱，使其本身或其他藥物代謝減慢，血藥濃度升高，占代謝性相互作用的70%。藥物對CYP450的抑制作用分為3類: 競爭性抑制、非競爭性抑制和自殺性抑制。在已有的研究中，CYP1、CYP2和CYP3家族參與了95%的外源物代謝活動。酶抑制劑可以使藥酶活性減弱，使其本身或其他藥物代謝減慢，占代謝性相互作用的70%。因此，臨床最關注酶抑制劑引起的相互作用。

經CYP1A2代謝的常用藥物及其誘導劑和抑制劑

細胞色素P450酶	底物	誘導劑	抑制劑
CYP1A2	咖啡因、茶鹼、普萘洛爾、利多卡因、普羅帕酮、維拉帕米、R-華法林、阿米替林、對乙醯氨基酚、他莫昔芬、丙咪嗪、氯丙嗪	奧美拉唑、利福平、苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平	氟伏沙明、依諾沙星、環丙沙星、羅紅黴素、西咪替丁
CYP2C9	甲苯磺丁脲、格列本脲、那格列奈	乙醇、利福平、苯巴比妥、卡馬西平	異煙肼、胺碘酮、氯黴素、保泰松、氟康唑、
CYP2D6	美托洛爾、右美沙芬、普蔡洛爾、利多卡因、丙咪嗪、奮乃靜、可待因、曲馬多、美沙酮、氯雷他定、他莫昔芬、紫杉醇		奎尼丁、胺碘酮、普羅帕酮、氟西汀、去甲氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普蘭、苯海拉明、特比奈芬、西咪替丁、利托那韋、右丙氧芬、塞來昔布
CYP3A4	紅黴素、伊曲康唑、酮康唑、氯氮平、齊夫多定、環孢素、長春新鹼、右美沙芬、硝苯地平、芬太尼、咪達唑侖、地西泮、利多卡因、奎尼丁、辛伐他汀、氯雷他定、地塞米松、多潘立酮、撲熱息痛	苯巴比妥、乙琥胺、利福平、利福噴汀、卡馬西平	克拉黴素、酮康唑、紅黴素、伊曲康唑、氟西汀、地爾硫卓、環孢素、甲硝唑、西咪替丁

CYP1A2 酶活性的個體差異很大，受非遺傳因素影響，而且具有很明顯的種族和性別差異。經CYP1A2代謝的茶鹼、華法林、咖啡因等藥物因治療窗較窄，安全性較低，藥酶抑制劑可使這些藥物代謝減慢，使其血藥濃度升高，不良反應增加。以上藥物在合用時應考慮到可能的相互作用，酌情減量或換用其中一種藥物。

CYP2C9存在基因多態性，且有顯著的種族和地域差異。基因突變會導致酶活性下降，代謝能力也隨之降低。在中國人群中最常見的突變性基因為CYP2C9*3，也是酶活性下降的主要原因。CYP2C9 的底物包括一些非甾體抗炎藥，水溶性他汀類藥物氟伐他汀、瑞舒伐他汀及降壓藥氯沙坦、厄貝沙坦，抗心律失常藥胺碘酮等。S-華法林主要經CYP2C9代謝，因此當華法林與CYP2C9抑制劑如胺碘酮、氟康唑聯合套用時，應注意調整劑量。乙醇是CYP2C9的誘導劑，對於服用CYP2C9代謝的藥物時應教育患者戒酒。

經CYP2D6代謝的藥物除常見於CYP450代謝的抗精神病藥、抗抑鬱藥外，還有一些鎮痛藥，如可待因、曲馬多，β-受體阻滯劑如美托洛爾、卡維地洛等。CYP2D6酶的特點是其活性不會被化學物質誘導，但可被抑制，奎尼丁是其最強的抑制劑。

CYP3A4被認為是參與口服藥物首過效應的主要酶系，也是引起藥物相互作用的重要原因。據統計，約150種藥物是其底物，約占CYP450代謝全部藥物的50%。CYP3A4底物中，阿托伐他汀、辛伐他汀等藥物代謝被抑制時可能增加其肝毒性，應儘量避免與CYP3A4 抑制劑或其底物聯用。環孢素、他克莫司等藥物代謝抑制時可能增強對免疫的抑制作用，增加不良反應。經CYP3A4代謝的藥物還有大環內酯類、鈣離子拮抗劑、抗病毒藥等。

（3）食物對CYP450酶的影響

食物影響CYP450酶的重要機制是食物可抑制或誘導細胞色素P450酶的活性及表達，最終反映在其代謝底物的藥動學與藥效學的改變上，這種改變可導致藥物作用或毒性的改變。在日常飲食中，對藥物代謝影響較多的食物如下。

經CYP450酶代謝的主要食物

CYP450	抑制劑	誘導劑
CYP1A2	葡萄柚、大豆、甘藍、石榴、辣椒	吸菸、朱古力、碳烤食物、咖啡因、茶葉
CYP2C	石榴、大蒜、辣椒、甘藍	天然維生素E
CYP2D6	辣椒、柚子汁、甘藍	碳烤食物、吸菸
CYP3A4	葡萄柚、大豆、楊桃、大蒜、紅酒、人參、甘藍	蜂蜜、烏龍茶、維生素

葡萄柚是一種熱帶水果，也是CYP3A4中效抑制劑。研究表明，葡萄柚汁可影響二氫吡啶類鈣拮抗劑如非洛地平，免疫抑制劑如環孢素A，HMG-CoA還原酶抑制劑如辛伐他汀、阿托伐他汀等的代謝，因葡萄柚汁中多種活性成分半衰期較長，在使用經CYP3A4代謝的藥物之前就應停止服用葡萄柚汁，且不能在停藥後立即飲用葡萄柚汁，應考慮每種藥物幾個半衰期以後才可飲用。隨著社會的不斷發展，近年來食品中的添加劑種類也日益增多，如抗氧劑、防腐劑、香料等，其對CYP450酶代謝的影響尚未有足夠研究，因此，深入研究食物對CYP450酶代謝的影響，以及由此產生藥物代謝的個體差異，對於患者由於飲食而產生的藥源性肝損害有著重要的臨床意義。

藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測概述

2015年7月29日國家衛生計生委醫政醫管局為進一步提高臨床實驗室開展藥物代謝酶和藥物靶點基因檢測技術，以及腫瘤個體化用藥基因檢測技術的規範化水平，國家衛生計生委個體化醫學檢測技術專家委員會，在廣泛徵求意見的基礎上，制訂了《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南（試行）》。

藥物代謝酶和藥物作用靶點基因特性的變化可通過影響藥物的體內濃度和靶組織對藥物的敏感性，導致藥物反應性（包括藥物的療效和不良反應發生）個體差異。藥物基因組生物標誌物的檢測是臨床實施個體化藥物治療的前提。從藥物代謝酶和藥物作用靶點基因出發，對個體化用藥基因檢測的適應人群、標本採集、運輸、接收、處理、樣本檢測、結果報告與解釋、室內室間質控需遵循的基本原則，以及可能出現的問題與應對措施等方面的內容進行介紹，可為基於藥物代謝酶和藥物作用靶點的基因檢測提供標準化指導。

藥物代謝酶與轉運體基因相關的藥物

藥物代謝酶與轉運體基因相關的藥物

基因或變異名稱	個體化套用的藥物
藥物代謝酶與轉運體基因
ALDH2	硝酸甘油
CYP2C9	華法林、塞來昔布、洛沙坦
CYP2C19	氯吡格雷、S-美芬妥英、奧美拉唑、阿米替林、伏立康唑、安定、去甲安定
CYP2D6	他莫昔芬、阿米替林、昂丹司瓊、美托洛爾、氯丙咪嗪、去甲替林、地昔帕明、多慮平、丙咪嗪、馬普替林、奧匹哌醇、三甲丙咪嗪、曲馬多
CYP3A5	他克莫司
CYP4F2	華法林
DPYD	氟尿嘧啶、卡培他濱、替加氟
NAT1、NAT2	異煙肼、普魯卡因胺、吡嗪醯胺、利福平、氨基水楊酸、對氨基苯甲酸
SLCO1B1	辛伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀
TPMT	6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤、順鉑
UGT1A1	伊立替康