具有疏肝理氣，健脾消食，具有降低轉氨酶的作用，臨床上廣泛用於脂肪肝、酒精肝、藥物性肝損傷、慢性肝炎及早期肝硬化的防治，也可用於血吸蟲肝病和甲亢性肝損傷，葵花牌護肝片是目前最常用的肝病治療藥物之一。
基本介紹
- 藥品名稱：葵花牌護肝片
- 用法用量：口服，一次4片，一日3次
- 主要用藥禁忌：無
- 劑型：片劑
- 功效：疏肝理氣，健脾消食
- 性狀：除去包衣後顯褐色；味苦
簡介,實驗結果,組方,藥效學,藥理作用,安全性研究,
簡介
【處方】柴胡250g 茵陳250g 板藍根250g 五味子300g 豬膽粉20g 綠豆128g【製法】上六味，綠豆粉碎成細粉；柴胡、茵陳、板藍根加水煎煮二次，每次2小時，濾過，合併濾液，靜置48小時，取上清液，減壓濃縮成相對密度為1.30（80℃）的清膏，與綠豆粉101g混合，減壓乾燥，粉碎成細粉；五味子粉碎成粗粉，用75%乙醇回流提取三次，第一次3小時，第二次2小時，第三次1小時，合併提取液，靜置24小時，取上清液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.28（80℃），與綠豆粉27g混勻，減壓乾燥，粉碎成細粉；取豬膽粉，與上述細粉混勻，制顆粒，乾燥，壓製成1000片，包糖衣，即得。
【性狀】本品為片劑，除去包衣後顯褐色；味苦。
【功能主治】疏肝理氣，健脾消食。具有降低轉氨酶的作用。用於脂肪肝、酒精肝、藥物性肝損傷、慢性肝炎及早期肝硬化等。
【用法用量】口服，一次4片，一日3次。四盒一療程。
【規格】糖衣片，基片重0.35g；薄膜衣片，基片重0.36g。
【包裝】（1）塑膠瓶裝，每瓶100片。（2）鋁塑板包裝，每盒48片。
【不良反應】無。
【禁忌症】無。
【貯藏】密封。
【有效期】3年。
【批准文號】國藥準字Z20003336
【生產單位】黑龍江葵花葯業股份有限公司
【聯繫地址】黑龍江省哈爾濱市香坊區衡山路18號B座十樓
實驗結果
長期毒性實驗結果表明，護肝片最大耐受劑量連續服用60天，對體重、紅細胞、血紅蛋白、白細胞、白細胞分類均無明顯影響；對血清谷丙轉氨酶、尿素氮、總蛋白、白蛋白、重要器官係數均無明顯改變；對重要臟器心、肝、脾、肺、腎、睪丸、卵巢經鏡下觀察無病理改變。根據上述實驗結果，認為護肝片口服用藥無明顯的毒性反應。
臨床前藥理學研究，葵花牌護肝片能通過多種途徑穩定肝細胞膜並修復肝細胞損傷、抗炎抗氧化、抑制肝細胞纖維化、抑制肝細胞脂肪變性，並極大調動內源性抗病機制共同發揮作用，長期套用能明顯提高各類肝病的綜合治療效果。
組方
來源於中醫名著《傷寒論》中茵陳蒿湯與小柴胡湯的配伍原理，結合中藥的現代藥理機理，確保了葵花牌護肝片組方的有效性與安全性。
藥效學
1、對小鼠CCl4急性肝損傷的保護作用：
結果證明，能明顯降低血清谷丙轉氨酶的含量，且與西藥降低谷丙轉氨酶強度基本相同。
經鏡下觀察，護肝片組肝細胞壞死程度有所減輕，線粒體腫脹程度及基質疏鬆程度亦有所減輕。
上述實驗結果說明，護肝片對四氯化碳引起的小鼠急肝損傷有明顯的保護作用。
2、對小鼠D-半乳糖胺鹽酸鹽急性肝損傷的保護作用：
結果表明，護肝片組可使血清谷丙轉氨酶明顯降低，並呈一定的量效關係，表明與西藥降低血清谷丙轉氨酶作用基本相同。
3、對小鼠單核吞噬細胞功能的影響：
結果表明，護肝片組同氫化可的松組相比，可對抗由氫化可的松引起的吞噬指數值降低，並可達正常水平。護肝片高劑量組可使吞噬活性值明顯升高。
上述結果提示，護肝片對小鼠的網狀內皮系統功能具有明顯激活、增強作用，可提高機體免疫功能。
上述實驗結果證明，護肝片經口服給藥，對四氯化碳、D-半乳糖胺所致小鼠肝損傷而引起的血清谷丙轉氨酶升高具有明顯的降低作用，並呈一定的量效關係。經鏡下觀察，對四氯化碳所致的肝損傷程度有減輕作用，對氫化可的松所致的小鼠免疫功能低下有明顯的對抗作用，可使單核吞噬細胞的吞噬指數和吞噬活性明顯增強，提示護肝片還具有一定增強免疫功能的作用。綜上所述，護肝片具有明顯的保肝降酶、增強免疫功能的作用。
1、酒精肝：
護肝片作為一傳統的降低轉氨酶的中藥製劑，已被收入中華人民共和國藥典，且被臨床廣泛套用，並取得了較好的治療效果。黑龍江中醫藥大學一項關於“護肝片治療酒精性肝病的實驗研究”的課題，研究結果顯示：護肝片按0.8、0.4、0.2g/kg三個劑量大鼠灌胃給藥45天，中(相當成人臨床用量)、高劑量組對長期飲酒引起的大鼠體重、血清SOD、ALB的降低有對抗作用；對血清ALT、AST、MDA及肝組織中的MDA升高具有明顯的抑制作用；對肝臟病理組織學檢查證明，護肝片高、中、低三個劑量組損傷程度均明顯輕於模型對照組。故認為護肝片具有一定保護酒精引起的肝損傷作用，其機制可能是護肝片有不同程度降低血清及肝組織中的MDA含量，增加其SOD和GST活力，清除自由基及脂質過氧化物，從而起到保護肝細胞及機體內組織器官的作用。表明護肝片在0.4-0.8g/kg之間服用有一定的治療酒精性肝病的作用。
2、脂肪肝：
大量關於"護肝片治療脂肪肝臨床療效觀察"的研究結果表明，護肝片保肝降脂效果明確。
祖國醫學認為對於脂肪肝，以祛濕化痰、活血化瘀，舒肝利膽，調和脾胃為治則。葵花護肝片由柴胡、茵陳、五味子、板藍根、豬膽汁、綠豆等製成，方中柴胡，茵陳入肝膽經，疏肝解郁，清熱利濕；板藍根，豬膽粉，綠豆清熱解毒；五味子收斂固澀，益氣生津。諸藥合用，具有疏肝理氣、清熱養肝、利濕解毒、健脾消食、降酶、祛脂的作用。對各種原因導致的脂肪肝均有明顯療效，對高脂血症也有一定效果。因此，護肝片是一種價格低廉，療效確切，值得臨床推廣的治療脂肪肝的常用藥物。
3、藥物性肝損傷：
江蘇省常州市第三人民醫院，進行了“護肝片對於藥物性肝病（DILD）患者的療效並探討作用機制”的研究，對118例肝損傷患者，隨機分成觀察組68例，除常規基礎治療外，予葵花牌護肝片4/片，每日3次；對照組60例給於常規基礎治療。觀察症狀、體徵、肝功生化、部分病例肝病理檢測。結果表明，兩組在症狀（乏力、納差、脅痛、腹脹）、體徵（肝腫大、黃疸）改善方面均有顯著療效，組間對比無明顯差異（P>0.05）；兩組肝功（ALT、AST、T-BiL、GGT）改善方面均有顯著療效，組間對比（ALT、AST、T-BiL）有顯著差異（P<0.05）；觀察組病理學診斷配對標本2例，顯示炎症活動度等改善明顯；觀察組總有效率63/68(92.6%)，對照組總有效率45/60 (75.0%)；預後與年齡、黃疸指數有關。
結論：常規基礎治療加用葵花牌護肝片運用於DILD患者的療效優於常規基礎治療。葵花牌護肝片能顯著改善DILD患者的臨床症狀，有較強的修復損傷肝細胞，降低血清轉氨酶；誘導肝藥酶活性，降低藥物對肝細胞損害；其中主藥五味子（所含五味子乙素）對肝線粒體細胞色素P450的誘導作用，甚為關鍵。
4、肝細胞纖維化：
安徽醫科大學一項關於“護肝片對纖維化肝組織TGF-β11表達的抑制作用”的臨床研究表明，護肝片可減輕肝組織的損傷及其纖維化程度，它可能在蛋白及mRNA雙重水平上抑制TGF-β11的表達，從而發揮抗肝細胞纖維化的作用。
5、慢性肝炎、肝硬化：
黑龍江中醫藥大學附屬醫院對190例慢肝和肝硬化患者進行了葵花護肝片的藥效學研究，結論有如下三點：
①護肝片治療肝炎、肝硬化病人170例，該藥對慢性遷延性肝炎有效率達88%，慢性活動性肝炎有效率達91.6%，肝硬化有效率達76.7%，主要症狀、體徵和實驗室指標明顯改善，總體療效明顯優於對照組（P<0.05），尤其是慢性遷延性肝炎及慢性活動性肝炎療效顯著。
②護肝片的方劑組成是根據民間治療肝炎病的有效驗方膽汁綠豆粉，加上具有疏肝解郁、利膽作用的柴胡、茵陳並配以清熱解毒劑板藍根等共同組成的。其製造工藝確保了原生藥的成份，現代藥理學研究認為諸藥相合對肝炎病毒有抑制作用，對肝細胞損傷具有明顯的保護作用，且可使肝功能轉氨酶明顯降低，提高機體免疫力，促進肝臟的解毒能力和肝蛋白質的合成。
③護肝片用藥方便、安全可靠、無毒副作用，自用於臨床以來深受廣大患者的喜愛，是目前治療肝病的一種療效確切的藥物。
藥理作用
本品對CCl4、硫代乙醯胺、D-半乳糖胺、撲熱息痛等化學毒物所致動物急慢性肝損傷有保護作用，能減輕肝細胞腫脹、氣球樣變、壞死，防止脂肪性變，抗纖維化，並使血清ALT活性顯著降低（五味子乙素為主要降酶成分）。其機理為：
1、保肝降酶：
五味子、柴胡、茵陳、板藍根對CCl4、硫代乙醯胺、D-半乳糖胺、撲熱息痛等化學毒物所致動物急慢性肝損傷引起的血清谷丙轉氨酶活性升高具有明顯的降低作用，同時對此引起的肝細胞損傷有減輕作用。
2、增強肝臟解毒能力：
①誘導肝藥酶：五味子甲素、乙素、丙素、茵陳色原酮、茵陳黃酮等能明顯誘導肝細胞微粒體細胞色素P450活性，使其含量顯著增加，促進肝藥酶的合成和增強肝藥酶的活性。
②抑制酶活性：茵陳色原酮、6，7-二甲氧基香豆素、茵陳黃酮等能抑制β-葡萄糖醛酸酶活性，減少葡萄糖醛酸的分解。
表明葵花牌護肝片可加快化學藥物毒物在肝臟的代謝速率，降低其的肝臟毒性。
3、修復損傷的肝細胞：
①促進肝糖原及肝內蛋白質合成：五味子乙素等能顯著增加C-苯丙氨酸摻入肝臟蛋白質的速度，促進蛋白質合成。五味子醇乙、甲素、醇甲、乙素能明顯直接促進肝糖原的生成。柴胡能促進肝臟蛋白同化，增加肝糖原。
②促進肝細胞增殖：柴胡皂苷、茵陳能促進肝細胞DNA合成，抑制細胞外基質的合成。
③抗細胞氧化及衰老：五味子乙素等可提高肝細胞漿內SOD和CAT活性，提高肝谷光甘肽抗氧化系統作用，減輕氧自由基對肝細胞的損害，抑制CCl4和SO4/半脘氨酸引起的肝微粒體脂質過氧化，減少肝內丙二醛（MDA）的生成，提高肝細胞存活率。
④穩定細胞膜：五味子乙素、靛藍能維持在氧化損傷狀態下的肝細胞膜的穩定性，保護細胞膜結構完整和功能正常。柴胡皂苷、茵陳可直接保護細胞膜的完整，並穩定細胞器膜。
⑤抗炎作用：五味子、柴胡皂苷能增強腎上腺皮質功能，促進ACTH分泌，提高機體對非特異性刺激的抵抗能力，使肝細胞炎症反應減輕。茵陳亦有一定的抗炎作用。
表明葵花牌護肝片具有預防並修復損傷的肝細胞作用。
4、阻斷肝細胞纖維化
五味子乙素可降低肝臟中的羥氨酸含量，說明肝臟中膠原含量減少，纖維化減輕。柴胡具有抑制纖維增生和促進纖維吸收的作用，從而阻斷肝細胞纖維化。
表明葵花牌護肝片具有阻斷肝細胞纖維化作用。
5、抑制肝細胞脂肪變性
①降血脂：茵陳黃酮和香豆素可降低高膽固醇血症動物的膽固醇和β-脂蛋白含量，同時使其主動脈壁中膽固醇含量明顯降低，動脈壁粥樣硬化斑塊病變減輕，內臟脂肪減少。
表明葵花牌護肝片具有降血脂作用。
②促進脂質代謝
柴胡皂苷、柴胡醇、α-菠菜甾醇可降低實驗性高脂血症動物、高膽固醇血症動物的膽固醇、甘油三酯和磷脂水平，加速C-膽固醇及其代謝產物從糞便排泄。柴胡皂苷能抑制腎上腺素和ACTH誘導的脂庫中的脂肪分解作用，抑制胰島素促進脂肪生成的作用，使血中脂肪量降低。綠豆中豐富的B族維生素亦可加速肝臟的脂肪代謝速率。
③降膽固醇
柴胡的黃酮類成分、豬膽粉能顯著增加實驗動物的膽汁及膽汁酸鹽的分泌量，提高膽汁溶解膽固醇的能力，降低膽汁中膽酸、膽色素和膽固醇的含量。
④促進消化與吸收：
豬膽粉通過：1）促進脂質乳化；2）增強脂肪酶活性；3）與脂肪水解後產生的脂肪酸結合形成易於通過腸黏膜吸收的水溶性絡合物，從而促進脂肪、類脂質與脂溶性維生素的消化吸收。
⑤促進膽汁分泌與排泄：
茵陳對正常實驗動物（如慢性膽囊造瘺犬、急性膽道插管大鼠）及CCl4所致肝損傷犬和大鼠，均有促進膽汁分泌和排泄作用。
表明葵花牌護肝片可抑制肝臟細胞脂肪變性。
6、增強機體免疫力
五味子能促進免疫細胞分化，抑制細胞免疫為主的免疫排斥反應。板藍根多糖、柴胡皂苷等能明顯增加促進脾細胞DNA合成、外周血白細胞、淋巴細胞數等；提高網狀內皮系統的吞噬能力及病毒特異抗體滴度。
表明葵花牌護肝片可提高機體免疫力。
7、抑制肝炎病毒：
柴胡、茵陳體外實驗對B肝病毒等肝炎病毒呈輕度抑制作用。板藍根可促進B型肝炎病毒表面抗原攜帶者的HBsAg、HBeAg轉陰。
安全性研究
毒理試驗
1、最大耐受量測定試驗
用法用量：每隻小鼠按0.4ml/10g灌服25%濃度護肝片，一日內連續灌服3次，每隔4小時1次。
結 果：小鼠一日內連續3次灌服護肝片，最大耐受量為30g/kg提取物，約相當於臨床或成人用量的357倍（成人每次服4片，一日3次，全天總用量為12片，即0.35g×12片=4.2g/成人）。
結 論：經小鼠最大耐受量測定證明，認為護肝片臨床口服用藥較安全。
2、長期毒性試驗
用法用量：護肝片高劑量組-大鼠按5g/kg灌服護肝片（內含提取物3.57克）；護肝片低劑量組-大鼠按2g/kg灌服護肝片（內含提取物1.43克）。
結 果：
1）對一般情況的影響：試驗結果表明，按上述劑量給藥，連續60天，大鼠在給藥期間，體重、行為活動、飲食均為正常，毛具有光澤，無稀便等。
2）對紅細胞、血紅蛋白的影響：按上述劑量給大鼠連續灌服60天，對雌雄大鼠的紅細胞計數及血紅蛋白均無明顯的影響。
3）對白細胞、淋巴細胞及嗜中性粒細胞的影響：結果證明，按上述劑量給大鼠連續灌服60天，對雌雄大鼠的白細胞計數、淋巴細胞、嗜中性粒細胞均無明顯的影響。
4）對肝、腎功能的影響：血清谷丙轉氨酶的測定採用比色法，血清尿素氮的測定採用二乙醯一肟有顯色法，結果經統計學處理證明，各給藥組對大鼠血清谷丙轉氨酶均有明顯的降低作用（P<0.05），但各組的值均在大鼠的正常值範圍之內，各給藥組對大鼠尿素氮均無明顯影響。
5）對血清總蛋白、白蛋白的影響：血清總蛋白的測定採用雙縮脲法，血清白蛋白測定採用溴甲酚綠法，結果證明，按上述劑量給大鼠連續灌服60天，對雌雄大鼠的血清總蛋白、白蛋白均無明顯影響。
6）對重要器官係數的影響：將各組大鼠處死後，分別稱心、肝、脾、肺、腎及睪丸的重量，並求出每隻大鼠的重要器官係數，最後經統計學處理，結果證明，護肝片按上述劑量給大鼠連續灌服60天，對雌雄大鼠的重要器官係數均無明顯影響。
7）對重要臟器的病理檢查：將上述各組大鼠取血後，處死，分別取出各重要臟器，取材，進行常規固定、切片、HE染色，在顯微鏡下觀察心、肝、脾、肺、腎、睪丸及卵巢組織是否有病理改變，結果如下：
心臟：心肌細胞、心內膜、心肌內結締組織和毛細血管均無異常改變。
肝臟：肝細胞、肝小葉及小葉間結構無異常改變。
脾臟：紅髓、白髓內細胞和組織結構均無異常改變。
肺臟：各級支氣管組織和上皮組織均未見異常，肺泡、肺泡囊、肺泡壁亦未見形態學改變。
腎臟：腎小球、腎小管及各種小管上皮均未見異常改變。
睪丸：細精管內各級精母細胞可見，成熟精子細胞及精子大量存在。
卵巢：組織結構和各種卵泡未見異常改變。
上述結果證明，護肝片連續給大鼠口服，對重要臟器無明顯的病理改變。
結 論：
上述長期毒性實驗結果表明，護肝片按5g/kg（內含提取物3.57克），2g/kg（內含提取物1.43克）給大鼠連續灌服60天，對大鼠體重、紅細胞、血紅蛋白、白細胞、白細胞分類均無明顯影響；對血清谷丙轉氨酶、尿素氮、總蛋白、白蛋白、重要器官係數均無明顯改變；對重要臟器心、肝、脾、肺、腎、睪丸、卵巢經鏡下觀察無病理改變。根據上述實驗結果，認為該藥口服用藥無明顯的毒性反應。
