苯丁酸鈉片，適應症為所有新生兒酶缺乏(出生後28 d內表現為完全酶缺乏的)、有高血氨性腦病家族史的遲發性酶缺乏(出生的第一個月後表現為部分酶缺乏)的患者。應儘早診斷、及早治療以提高生存率。給予苯丁酸鈉時應限制飲食蛋白攝入，有時需補充必需胺基酸。
基本介紹
- 藥品名稱：苯丁酸鈉片
- 藥品類型：處方藥
- 用途分類：其他抗腫瘤藥
成份,適應症,用法用量,不良反應,藥物相互作用,藥理毒理,藥代動力學,
成份
1996年FDA批准在美國上市的新藥，商品名Buphenyl powder (Ucyclyd Pharma)。本品對於因氨基甲醯磷酸合成酶(CPS)、鳥氨酸氨甲醯轉移酶(OTC)或精氨基琥珀酸合成酶(AS)缺乏而致慢性脲循環紊亂的病人，可用作輔助治療。
適應症
所有新生兒酶缺乏(出生後28 d內表現為完全酶缺乏的)、有高血氨性腦病家族史的遲發性酶缺乏(出生的第一個月後表現為部分酶缺乏)的患者。應儘早診斷、及早治療以提高生存率。給予苯丁酸鈉時應限制飲食蛋白攝入，有時需補充必需胺基酸。
用法用量
體重低於20 kg者苯丁酸鈉的日劑量是450 mg*kg-1～600 mg*kg-1，體重高於20kg者為每日9.9 g*m-2～13.0 g*m-2。每日劑量超過20 g時療效和安全性尚未知。
本藥可終身服用，或服用至肝移植術後。
苯丁酸鈉片劑為500 mg。口服粉劑為0.94 g*g-1(通過口服、胃管或鼻飼管)。每個包裝中有一個勺子，一茶勺相當於3.6g苯丁酸鈉，一湯勺相當於8.6 g苯丁酸鈉。
每日劑量可分成3等分與飯同服，粉劑可與飲食混合後服用(但不得用酸性飲料)。苯丁酸鈉口感較鹹，但無不良氣味。
本藥可終身服用，或服用至肝移植術後。
苯丁酸鈉片劑為500 mg。口服粉劑為0.94 g*g-1(通過口服、胃管或鼻飼管)。每個包裝中有一個勺子，一茶勺相當於3.6g苯丁酸鈉，一湯勺相當於8.6 g苯丁酸鈉。
每日劑量可分成3等分與飯同服，粉劑可與飲食混合後服用(但不得用酸性飲料)。苯丁酸鈉口感較鹹，但無不良氣味。
不良反應
常見的副作用為閉經或月經失調(經期患者中的發生率為23%)，食慾下降(4%)，體臭(3%，可能是苯基乙鹽所致)，味覺差或較差(3%)。亦有臨床檢驗指標異常，如酸中毒(14%)、低蛋白血症(11%)和貧血(9%)。
由於本藥物中含有125 mg*g-1的鈉，應在下列情況下慎用此藥：充血性心衰、嚴重腎功能不全、水腫和限鈉患者。
本品屬孕期用藥C級(美國FDA頒布的妊娠期間使用藥物危險性等級的分類)，僅在必要時才給孕婦使用。是否在乳汁中排泄尚未知，故哺乳期婦女慎用。
苯丁酸鈉主要在肝臟和腎臟代謝，劑量的80%～100%可在24 h內以苯乙醯谷氨酸的形式由腎臟排出。肝、腎功能不全的患者用藥時應密切觀察。與丙磺舒合用時排出率下降。
由於本藥物中含有125 mg*g-1的鈉，應在下列情況下慎用此藥：充血性心衰、嚴重腎功能不全、水腫和限鈉患者。
本品屬孕期用藥C級(美國FDA頒布的妊娠期間使用藥物危險性等級的分類)，僅在必要時才給孕婦使用。是否在乳汁中排泄尚未知，故哺乳期婦女慎用。
苯丁酸鈉主要在肝臟和腎臟代謝，劑量的80%～100%可在24 h內以苯乙醯谷氨酸的形式由腎臟排出。肝、腎功能不全的患者用藥時應密切觀察。與丙磺舒合用時排出率下降。
藥物相互作用
苯丁酸鈉可降低高血氨症或高血氨性腦病的發作頻率，但多數患者在治療期間亦會出現這類病情，需緊急搶救。氟哌啶醇(haloperidol)和丙戊酸鹽(depakote)會增加血氨濃度，應避免用於尿素循環紊亂的患者。甾體激素類藥物可能會促進機體蛋白的利用因而使血氨水平升高。
藥理毒理
苯丁酸鈉是前體藥物，可迅速代謝成苯乙酸鹽。它可與谷氨酸和氨結合生成苯乙醯谷醯胺，通過腎臟排泄，是含氮廢物排泄的又一個途徑。服用苯丁酸鈉可使過高的血氨水平和血谷氨酸濃度下降，以形成苯乙醯谷醯胺的形式增加含氮廢物的排泄。
為了觀察鳥氨酸氨甲醯轉移酶缺乏(OTCD)患者體內的代謝能力，有人用質譜法測定口服同位素標記的15 N H4Cl後血中15 N-尿素和(5-15 N)谷氨酸的濃度。結果表明：
①此測定方法可有效地測定體內含氮代謝物，也許能在將來取代對OTCD患者做肝臟活檢法測定酶活性的需要。
②無症狀OTCD患者以正常速率生成尿素，表明在酶活性低於正常水平時仍然有能力生成尿素。
③雖然無症狀者生成尿素的速率正常，但其含氮代謝物水平不正常，即(5-15 N)谷氨酸的濃度較高。
④此測定新方法對於評價肝移植和基因治療等方法治療OTCD後的療效有十分重要意義。
新生兒期發生高血氨腦病則通常在一歲以內死亡。血透、服用苯丁酸等藥物、限制蛋白飲食，可使在出生後一個月內確診患者的存活率提高到約80%，但智力發育障礙的發生率較高。後天發病並服用苯丁酸鈉等治療的病人可保留認知能力。治療不能使已有的神經系統損害發生逆轉，某些病人還可能出現神經系統損傷的惡化。
由於OTC是X染色體攜帶的線粒體酶，直接催化鳥氨酸與氨醯磷酸合成瓜氨酸。對32名1歲～17歲發作過至少一次高血氨腦病的女孩作長期療效觀察發現，5年存活率在90%以上，並維持適宜的身高體重比，隨著年齡的增長，高血氨症的發作次數減少，認知力下降不明顯。說明對有症狀OTCD女孩的藥物治療促進了體內含氮廢物的排泄。
為了觀察鳥氨酸氨甲醯轉移酶缺乏(OTCD)患者體內的代謝能力，有人用質譜法測定口服同位素標記的15 N H4Cl後血中15 N-尿素和(5-15 N)谷氨酸的濃度。結果表明：
①此測定方法可有效地測定體內含氮代謝物，也許能在將來取代對OTCD患者做肝臟活檢法測定酶活性的需要。
②無症狀OTCD患者以正常速率生成尿素，表明在酶活性低於正常水平時仍然有能力生成尿素。
③雖然無症狀者生成尿素的速率正常，但其含氮代謝物水平不正常，即(5-15 N)谷氨酸的濃度較高。
④此測定新方法對於評價肝移植和基因治療等方法治療OTCD後的療效有十分重要意義。
新生兒期發生高血氨腦病則通常在一歲以內死亡。血透、服用苯丁酸等藥物、限制蛋白飲食，可使在出生後一個月內確診患者的存活率提高到約80%，但智力發育障礙的發生率較高。後天發病並服用苯丁酸鈉等治療的病人可保留認知能力。治療不能使已有的神經系統損害發生逆轉，某些病人還可能出現神經系統損傷的惡化。
由於OTC是X染色體攜帶的線粒體酶，直接催化鳥氨酸與氨醯磷酸合成瓜氨酸。對32名1歲～17歲發作過至少一次高血氨腦病的女孩作長期療效觀察發現，5年存活率在90%以上，並維持適宜的身高體重比，隨著年齡的增長，高血氨症的發作次數減少，認知力下降不明顯。說明對有症狀OTCD女孩的藥物治療促進了體內含氮廢物的排泄。
藥代動力學
苯乙酸鹽是相對無毒的抗腫瘤藥物，但因其不良氣味而致部分患者無法接受。前體藥物苯丁酸鈉無不良氣味，在體內可經β-氧化作用而迅速轉換成苯乙酸鹽。
HPLC測得苯乙酸鈉和苯丁酸鈉在血漿中的游離分數分別為0.442±0.008和0.188±0.001，血漿pH值對其蛋白結合率影響不大，若白蛋白水平低，則蛋白結合率亦下降。
Ⅰ期臨床研究中對14名癌症患者，年齡(51.8±13.8)歲，分別給予3個劑量的苯丁酸鈉(600，1 200和2 000 mg*m-2)，靜脈輸注15 min，分別採集血樣和24 h尿，用HPLC測定苯丁酸鈉、苯乙酸鹽、苯乙醯谷醯胺。苯丁酸鈉的峰濃度為0.5 mmol*L-1～2.0 mmol*L-1，消除呈飽和性[(Km為(34.1±18.1)μg*ml-1，vmax為(18.1±18)mg*h-1*kg-1]。苯乙酸鹽和苯乙醯谷醯胺在體內達到峰濃度的時間分別為1 h和2 h。由苯丁酸鈉轉換成苯乙酸鹽的轉換率為(80±12.6)%。苯乙酸鹽又迅速轉換成苯乙醯谷醯胺，因而其血清水平很低。
HPLC測得苯乙酸鈉和苯丁酸鈉在血漿中的游離分數分別為0.442±0.008和0.188±0.001，血漿pH值對其蛋白結合率影響不大，若白蛋白水平低，則蛋白結合率亦下降。
Ⅰ期臨床研究中對14名癌症患者，年齡(51.8±13.8)歲，分別給予3個劑量的苯丁酸鈉(600，1 200和2 000 mg*m-2)，靜脈輸注15 min，分別採集血樣和24 h尿，用HPLC測定苯丁酸鈉、苯乙酸鹽、苯乙醯谷醯胺。苯丁酸鈉的峰濃度為0.5 mmol*L-1～2.0 mmol*L-1，消除呈飽和性[(Km為(34.1±18.1)μg*ml-1，vmax為(18.1±18)mg*h-1*kg-1]。苯乙酸鹽和苯乙醯谷醯胺在體內達到峰濃度的時間分別為1 h和2 h。由苯丁酸鈉轉換成苯乙酸鹽的轉換率為(80±12.6)%。苯乙酸鹽又迅速轉換成苯乙醯谷醯胺，因而其血清水平很低。
