《自身免疫疾病相關FcγRIIB-I232T抑制功能缺失的分子機制研究》是依託清華大學，由徐利玲擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：自身免疫疾病相關FcγRIIB-I232T抑制功能缺失的分子機制研究
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：徐利玲
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
B淋巴細胞的異常活化與自身免疫疾病發生髮展密切相關。FcγRIIB是B細胞上唯一表達的Fcγ受體，在抗原抗體複合物介導的B細胞活化中起到關鍵性抑制作用。我們近期的工作發現FcγRIIB穿膜區點突變I232T與大陸人群類風濕性關節炎易感性正相關，且FcγRIIB-I232T無法阻止狼瘡患者B細胞BCR微簇體在免疫突觸內與CD19微簇體共定位，而導致此點突變抑制功能喪失的分子機制不完全清楚。活細胞單分子成像實驗揭示FcγRIIB-I232T在細胞膜上布朗運動能力顯著低於野生型，且易形成100 nm以下的納簇體。在本計畫為期一年的研究中，我們將採用結構模擬及核磁共振光譜分析穿膜區短肽的結構變化結合高精度單分子和超解析度成像實驗，研究當FcγRIIB活化時，由於FcγRIIB-I232T布朗運動能力低無法捕捉免疫複合物中的抗體Fc區，導致其喪失抑制能力的新機制。
結題摘要
FcγRIIB表達於多種免疫細胞表面，嚴格調控著免疫細胞的活化，其穿膜區單核苷酸多態性FcγRIIB-I232T與系統性紅斑狼瘡的易感性正相關。我們之前的工作表明當B細胞被抗原抗體複合物活化時，FcγRIIB-I232T相比於FcγRIIB-WT喪失了抑制BCR微簇體和CD19微簇體在B細胞免疫突觸內共定位的能力。本研究中我們通過檢測FcγRIIB-I232T穿膜區的物理性質改變，從FcγRIIB的穿膜區單次穿膜螺旋拓撲構象及其在細胞質膜上的側向分子擴散速率的新層面提出了I232T的單核苷酸多態性導致FcγRIIB-I232T抑制功能缺失的新機制。我們發現FcγRIIB-I232T在細胞膜上的側向擴散速率更慢，並且超解析度成像結果顯示當B細胞被抗原抗體複合物激活早期，FcγRIIB-I232T無法及時聚集於被BCR捕捉的抗原抗體複合物微簇體中。然而，不論是給予FcγRIIB-I232T足夠的反應時間與抗原抗體複合物中的抗體Fc區結合或是將FcγRIIB-I232T的穿膜區替換成具有較高擴散速率的CD86分子的穿膜區，均可以一定程度上恢復FcγRIIB-I232T的抑制功能。此外，分子模擬及核磁共振的結果表明FcγRIIB-I232T穿膜區在磷脂雙層中呈現更加傾斜的拓撲構象，進而在分子水平解釋FcγRIIB-I232T擴散速率為何變慢。綜上，我們的研究通過檢測FcγRIIB-I232T穿膜區物理性質的改變為其抑制功能缺失提供了新機制，為微觀分子物理性質對巨觀病理的發生髮展的研究提供了新思路，並為FcγRIIB-I232T與系統性紅斑性狼瘡易感性正相關提供了一定的理論解釋，對系統性紅斑狼瘡疾病的個性化治療，疾病進展判斷及預後提供了參考依據。
