《膽鹼能抗炎通路對膿毒症血小板活化及炎性反應的影響》是依託武漢大學，由李建國擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：膽鹼能抗炎通路對膿毒症血小板活化及炎性反應的影響
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李建國
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
膿毒症是常見治療難題，過度的自我破壞性全身炎性反應是其重要病理生理機制。逐步明確，除經典的止血/凝血作用外，血小板(PLT)在炎症中也有調控及效應器作用， PLT過度激活可能是膿毒症炎性反應及器官功能障礙的關鍵環節之一。故恰當拮抗PLT活性，可能成為抑制失控的炎性反應並治療膿毒症的干預靶點，研究初步證實此時行抗PLT治療顯示益處。膽鹼能抗炎通路(CAP)是一生理性神經免疫調節途徑，通過激動效應細胞上的α7菸鹼型乙醯膽鹼受體(α7nAchR)介導強大的抗炎效應，已在多種急性炎性反應中顯示良好的抗炎抗休克及器官保護作用。已知PLT表面可表達α7nAchR，故構想CAP可能對PLT在膿毒症炎症中的作用進行調控，進而提供治療益處。本項目以經典膿毒症動物模型及體外培養的PLT為研究對象，以α7nAchR特異性激動劑激活CAP，檢測PLT功能、炎性反應及器官功能等參數變化，以期為膿毒症治療開闢新途徑。
結題摘要
膿毒症是最棘手的臨床綜合徵之一。炎症因子的過度產生在膿毒症的病理生理過程中起到了重要作用。凝血系統也可被炎症因子激活，並可以通過影響細胞受體和內皮細胞反過來調節炎症反應。目前已明確，除經典的止血/凝血作用外，血小板在炎症中也有調控作用，血小板過度激活可能是膿毒症炎性反應及器官功能障礙的關鍵環節之一。適當拮抗血小板活性，可能成為抑制失控的炎性反應及治療膿毒症的干預靶點。膽鹼能抗炎通路(CAP)是一種生理性神經免疫調節途徑，通過激動效應細胞上的α7菸鹼型乙醯膽鹼受體(α7nAchR)介導抗炎效應，已在多種急性炎性反應中顯示良好的抗炎抗休克及器官保護作用。同時血小板表面也表達α7nAchR，所以本課題構想通過激活血小板表面α7nAchR，對血小板在膿毒症中的功能變化進行檢測，以期為膿毒症治療開闢新途徑。 我們分別通過激活離體血小板和活體小鼠體內α7nAchR，採用膿毒症模型，觀察離體血小板的粘附、聚集、顆粒分泌以及表面PAC-1的表達情況，以及活體小鼠體內血小板計數變化，血小板表面CD62P 的表達，血漿sP-selectin 和 CD40L的水平，肝臟和肺組織中血小板的聚集情況，血漿AST 含量和組織器官的HE 染色來反映器官功能損傷情況。 結果發現離體血小板經過LPS刺激後，其活化程度明顯增加，表現為粘附上升，表面PAC-1受體表達增加，受低濃度激動劑凝血酶刺激後聚集性增強，同時ATP、sP-selectin、IL-1β、sCD40L分泌增加，而α7nAchR受體激活GTS-21組，血小板活化指標均有不同程度的降低；在活體小鼠體內膿毒症CLP組血小板計數下降，血漿sP-selectin 和 CD40L 的含量升高，血小板在肝組織和肺組織中聚集也增多，並且存在明顯的肺損傷，血漿AST 含量也上升，而α7nAchR受體激活GTS-21組的血小板活化程度降低，器官功能也受到一定程度的保護。 我們的研究結果說明膿毒症時無論離體還是在活體小鼠體內血小板活化程度升高，激動α7nAchR可以一定程度上減輕血小板活化和消耗，緩解組織器官損傷。這對於膿毒症生物免疫治療提供了一個新的思路。
