膽汁酸螯合劑

膽汁酸螯合劑為鹼性陰離子交換樹脂，難溶於水，不易被消化酶破壞。是一類安全有效的降血漿TC和LDL-C藥物。常用的藥有考來烯胺（chlestyramine，消膽胺）、考來替泊（colestipo。降膽寧）。這類藥有阻滯膽汁酸的重吸收，促進其排泄，使膽汁酸的排泄率提高的藥理作用。臨床主要用於TC、LDL-C升高為主，而TG水平正常且不能使用他汀類的雜合分子家族性高膽固醇血症。本藥亦可用於黃疸時的皮膚瘙癢和治療洋地黃中毒。

基本介紹

• 藥品名稱：膽汁酸螯合劑
• 是否處方藥：處方藥
• 主要適用症：黃疸、洋地黃中毒
• 不良反應：胃腸道反應
• 主要用藥禁忌：不可長期與弱酸性藥物同服
• 藥品類型：化學藥品
• 主要藥品：考來烯胺、考來替泊

作用機制與特點

對膽汁酸腸肝循環的影響

膽酸螫合劑( 包括帶烷基季銨鹽、苄基季銨鹽、睬唑鼢鹽活性基團的陰離子交換樹脂) 是一類陰離子交換化合物，在腸道內與膽汁酸呈不可逆性結合，因而阻礙了膽汁酸的腸肝循環，促進膽汁酸從糞便排出，從而加速膽固醇向膽汁酸的轉化，降低肝內和血漿內膽固醇水平。長期給藥血漿總膽固醇水平下降 10% ～ 30% 低密度脂蛋白下降 10% ～ 35%。因膽汁酸螯合劑類藥物不被機體吸收，不進入全身循環，故使用安全可靠。

對膽汁酸合成基因的調節作用

這類藥物能使 CYP7A1 活性增加，促進膽汁酸的合成。已有實驗研究證明，回流入肝臟的膽汁酸能激活法尼酯衍生物 X 受體( FXR) ，從而調節肝內 CYP7A1 的活性和膽汁酸合成。而膽汁酸螯合劑類藥物減少膽汁酸回流入肝臟，使肝臟這種受體( FXR) 失活，繼而解除對 CYP7A1 轉錄的抑制，促進肝內膽汁酸合成，從而維持體內膽汁酸池平衡。因此，由於膽汁酸合成增加而消耗了體內膽固醇，使血清膽固醇水平下降從而達到了降血脂的目的。

使 LDL 受體表達增加

肝內合成膽汁酸消耗 膽固醇，故需要從外周組織獲取更多的膽固醇，從而肝細胞表面 LDL 受體活性增強，數目增多，更多的外周低密度脂蛋白轉運到肝以補充肝內膽固醇的缺乏。在 LDL － C 水平在 130 － 220 mg/dl( 平均 158 mg/d1) 的患者中進行的研究顯示，用藥 24 周后可使 LDL － C 平均降低 15% ～ 18%，總膽固醇平均降 低7% ～10%。

減少腸道對膽固醇的吸收

由於腸道吸收外 源性膽固醇的過程中需經過膽汁酸的乳化，而被樹脂螯合後了的膽汁酸隨糞便從腸道排出，故影響了膽固醇從腸道的消化吸收。

藥理作用

Ch生成膽汁酸的過程由7α-羥化酶催化，膽汁酸能反饋性地抑制此酶活性。本類藥阻滯膽汁酸的重吸收，促進其排泄，使膽汁酸的排泄率可提高10倍之多。因膽汁酸的大量丟失，加速肝內Ch經7α-羥化酶向膽汁的轉化，血漿中大量含Ch的LDL經受體進入肝細胞，使血漿中TC和LDL-C水平下降。該類藥不影響血漿中HDL-C，對VLDL影響亦較小，但可能伴有贛州TG的合成，使血漿TG的水平有所增加。

臨床套用與療效

本類藥物適用於除純合子家族性以外的任何高膽固醇血症，如雜合子家族性高脂血症( FH) ，其中鹽酸考來維侖作為美國國家脂質協會 FH 的治療的推薦用藥。此外對妊娠高血脂患者，樹脂類藥物是惟一安全的降脂藥物。該類藥物可單獨或與他汀類藥物聯合使用。膽汁酸螯合劑類藥考來烯胺曾是國外常用的3 個主要調脂藥(吉非貝齊及洛伐他汀) 之一，考來烯胺治療高脂血症療效優於非諾貝特，與他汀類藥物合用，膽固醇、 LDL － ch、 ApoB 下降及 HDL 水平增加幅度更大。近期有學者將瑞舒伐 他汀與考來烯胺治療血脂異常的臨床療效作了觀 察，結果顯示兩者療效均確切，但更多報告都傾向於這類藥物與他汀類藥物聯合套用得到更好的療效。經更多的醫院降血脂藥物處方報導分析及市場調查研究發現，自 2008 年至 2012 年降脂類藥物套用的排序大概是他汀類、貝特類、中成藥、海魚油製劑及其他，其中他汀類藥物所占比例逐年增長到 70%甚至以上。近些年膽汁酸螯合劑類藥物在臨床套用極少，文獻報導其具有較嚴重胃腸道的不良反應，幾乎退出了市場，但這類報導卻缺乏令人信服的實際數據。

不良反應與處理

較多，常見有胃腸道反應，如噁心、腹脹、便秘等，血漿TG水平有所增加。因本類藥物與膽汁酸不可逆結合，影響了食物中的脂肪吸收，大劑量時可引起脂肪痢。考來烯胺是以氯化物形式套用，故久用可引發高氯酸血症。長期使用可影響脂溶性維生素（A、D、E、K）、葉酸及其他一些弱酸性藥物的吸收，如保泰松、苯巴比妥、維生素C等，因避免與上述藥物合用。

( 1) 最常見的不良反應為便秘，可考慮常規使 用大便軟化劑。此外膽汁酸的缺乏會干擾脂肪吸收引起脂肪瀉。

( 2) 劑量過大，如考來烯胺為5 ～24 g/d，考來替泊為5 ～30 g/d，分2 至3 次於餐前服用; 並有氨臭味，使患者難以忍受，特別是非重危患者，往往不願服藥。

( 3) 明顯的腸胃道不良反應，如消化不良、便秘、噁心、腹痛、痔瘡、肛裂、疝加劇等，給長期用藥帶來困難。

( 4) 由於該藥是結合型樹脂，故長期套用可以致多種維生素 A、 D、 K 的吸收減少引起脂溶性維生素不足，此外，還可影響鎂、鈣、鐵、鋅的吸收。因此，套用時要注意補充相應元素。

( 5) 影響一些酸性藥物的吸收，如噻嗪類，香豆素類及洋地黃類，故建議與其它藥物合用時最少間隔4 ～6 h。

這些不良反應比其他藥物症狀要輕，多存在於大劑量用藥與高齡患者。以往的報導也只有停藥後引起腹脹的具體數據證明，其他不良反應的數據比 較匱乏。由於目前對其套用尚不廣泛． 因而缺乏大規模臨床研究。