《膜聯蛋白A1在肺癌骨轉移發生髮展中的作用和機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由張賀龍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：膜聯蛋白A1在肺癌骨轉移發生髮展中的作用和機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張賀龍
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
肺癌是發病率和死亡率非常高的惡性腫瘤，癌細胞的遠處轉移是導致患者死亡的最主要原因，骨骼是肺癌最常見的遠處轉移部位。骨轉移可導致患者疼痛、骨折、脊髓壓迫甚至截癱等，嚴重影響著患者的生活質量和生存期，是目前臨床迫切需要解決的難題。對肺癌骨轉移機制的研究是有效防治肺癌骨轉移的基礎，具有非常重要的意義。膜聯蛋白A1是鈣離子依賴的磷脂結合蛋白，研究發現其具有促進某些癌細胞粘附、增殖和轉移的作用，但其是否與肺癌骨轉移相關未見報導。我們在前期研究中發現，膜聯蛋白A1在發生骨轉移的肺癌細胞中特異性表達上調，且可促進肺癌細胞的遷移和侵襲，推測其可能參與了肺癌骨轉移的發生和發展。本課題將在既往研究的基礎之上，藉助已經建立的肺癌骨轉移特異性動物模型，套用多種分子生物學技術，探索膜聯蛋白A1在肺癌骨轉移發生髮展中的作用，並對其分子機制進行深入研究，進一步闡明肺癌骨轉移的機制，為研發新的肺癌骨轉移防治方法奠定基礎。
結題摘要
肺癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率在許多國家都位居前列。骨轉移是肺癌患者中經常出現的嚴重併發症，導致肺癌患者的生存質量和生存時間受到嚴重威脅。然而，目前對肺癌骨轉移的研究相對較少，尚不能闡明肺癌骨轉移發生與發展的機制。因此，臨床上可用於肺癌骨轉移治療的藥物和手段都非常有限。在本實驗室以往的蛋白質組學研究中，我們發現膜聯蛋白A1在高骨轉移小細胞肺癌細胞中呈高表達，提示膜聯蛋白A1可能與肺癌骨轉移相關。為了探明膜聯蛋白A1在肺癌骨轉移發生髮展中的作用，我們通過一系列實驗對本課題進行了研究。 研究內容： 1、套用Real-time PCR 和Western blot方法檢測相似遺傳背景不同骨轉移能力的小細胞肺癌細胞株中膜聯蛋白A1的表達差異； 2、構建膜聯蛋白A1表達上調或抑制的小細胞肺癌細胞株，通過一系列細胞生物學方法在體外觀察膜聯蛋白A1在小細胞肺癌細胞株中的生物學作用； 3、套用NOD/SCID鼠作為動物模型，觀察不同膜聯蛋白A1表達水平的小細胞肺癌細胞骨轉移形成能力，揭示膜聯蛋白A1與小細胞肺癌骨轉移的關係； 4、初步探索膜聯蛋白A1在小細胞肺癌骨轉移中作用的分子機制。 結果： 1、膜聯蛋白A1在SBC-5中的表達高於SBC-3中的表達，提示膜聯蛋白A1可能是一個新的肺癌骨轉移相關蛋白； 2、體外實驗證實膜聯蛋白A1具有促進小細胞肺癌細胞增殖、侵襲與轉移以及黏附骨片的作用； 3、在NOD/SCID鼠平台上證實膜聯蛋白A1具有促進小細胞肺癌細胞在體內形成骨轉移灶的作用； 4、在體外TGF-β誘導下，膜聯蛋白A1可通過促進Smad2的磷酸化來增強TGF-β誘導細胞分泌PTHrP的能力，從而增強肺癌骨轉移中PTHrP-TGF-β正反饋惡性循環的作用。 結論：膜聯蛋白A1是一個新的肺癌骨轉移相關蛋白，它可以增強小細胞肺癌細胞的增殖、侵襲與遷移以及骨黏附能力，並能促進腫瘤細胞在NOD/SCID鼠中形成骨轉移。膜聯蛋白A1可促進小細胞肺癌細胞合成與分泌PTHrP，並可以通過增加細胞中Smad2的磷酸化來上調TGF-β誘導下細胞分泌PTHrP的能力，從而增強肺癌骨轉移過程中的PTHrP-TGF-β正反饋惡性循環的作用，這可能是膜聯蛋白A1促進小細胞肺癌骨轉移的分子機制之一。
