膀胱小細胞癌

膀胱小細胞癌因其在臨床和流行病學特徵與膀胱移行細胞癌存在著極大的相似性，而生物學行為卻呈高度惡性，進展快、轉移早、預後差，如今已越來越受到腫瘤科及泌尿外科醫生的重視。因此，本文將對膀胱小細胞癌的新近研究做一綜述。

起源

對膀胱小細胞癌的起源，不同學者持不同看法。曾經主要有三種假說：正常膀胱的神經內分泌細胞惡性變、幹細胞起源及尿路上皮化生[1]。但目前有較多學者認為膀胱小細胞癌和膀胱上皮性癌具有相同的起源，即支持幹細胞起源學說。

研究

Kuroda等[2]通過對同一腫瘤組織中膀胱小細胞癌合併移行細胞癌的研究發現，兩者均表達CA19?9，因此認為兩者可能具有相同的組織發生。 Cheng L等[3]在分子遺傳水平進一步證實了膀胱小細胞癌和移行細胞癌起源於相同組織細胞。他們運用雜合性丟失（LOH）和X染色體失活（女性病人）方法對20例（男16例，女4例）膀胱小細胞癌合併移行細胞癌患者腫瘤細胞群進行分析，檢測了5個多態微衛星標誌物，分別是D3S3050（位於3p25?26）、IFNA和D9S171（位於9p21）、D9S177（位於 9p32?33）、TP53（位於17p13），發現所有病例中兩種類型的腫瘤幾乎具有相同的等位基因丟失模式，其總的等位基因丟失頻率是90%。其中也有3例病人在某單一基因位點，兩種腫瘤表現出了不同的等位基因丟失模式，但是LOH模式在其他位點是相同的。作者解釋這三例細微的差別很有可能是腫瘤演進過程中發生了克隆異質化現象。用同樣的方法進一步分別對4例女患者中兩種腫瘤細胞內X染色體的研究發現，兩種類型的細胞呈現了相同的非隨機X染色體失活模式。

臨床特點

早在1989年，Edward等[4]對原發於膀胱的3778例惡性腫瘤進行了回顧性研究，發現膀胱小細胞癌18例，占0.48%。 Choong等[5]對該研究所1975～2003年的8345例原發膀胱惡性腫瘤患者進行研究發現其中有膀胱小細胞癌患者44名，占0.53%。其中男性發病率明顯高於女性，男女比例約為3.3～5.1∶1，發病年齡最低的是35歲，最高的達87歲，平均年齡67歲 [5?10] 。

臨床上首發症狀為無痛性肉眼血尿而就診的占絕大多數。Trias I等[1]統計的文獻報導157例患者中，78.2%的患者以血尿為首發症狀；Liang Cheng等[9]對64例病人報導中則高達88%。此外，出現排尿困難的患者占12%，臨床上還見有尿頻、尿痛等膀胱刺激症狀。膀胱小細胞癌雖屬神經內分泌腫瘤，但文獻報導出現副癌綜合徵的很少。其中Kanat等[11]報導了1例膀胱小細胞癌病人出現了全身澱粉樣變性和腎病綜合徵。臨床上還有膀胱小細胞癌伴Cushing綜合徵的報導 [12] 。

膀胱小細胞癌患者就診時幾乎全部已是中晚期腫瘤。Liang Cheng等[9]報導的64例病人中有63例浸潤肌層，66%已發生淋巴結及遠處轉移。Siefker?Radtke等[7]報導的88例患者中TII 期及以上者占96%。Choong等[5]報導的病例中，無I期病例，II 期12例（27.3%），III期13例（29.6%），IV期19例（43.2%）。其中，發生盆內外淋巴結轉移者最多見，占28.6%，常見的結外轉移器官是肝和骨，各占23.8%，還見有轉移至肺、腦、皮膚、腎上腺的病例。可見，早期發現膀胱小細胞癌對泌尿外科醫生來說其意義是舉足輕重的。

膀胱小細胞癌合併膀胱其他腫瘤是其臨床又一特點，臨床上僅有12%～32%的病人為單純小細胞癌。常見的並發腫瘤為移行上皮細胞癌（70%～75%），腺癌（8%～10%），鱗狀上皮癌（約10%），此外還見有肉瘤樣上皮癌及3種類型的腫瘤發生於同一病例的報導 [5，9] 。

診斷

關於膀胱小細胞癌的診斷，目前對於臨床醫生和病理科醫生來說仍是比較困難的。目前確診主要還是依靠組織學檢查，包括光鏡、 電鏡、免疫化學檢查。

光鏡：依據WHO規定的肺小細胞癌的形態學診斷標準，膀胱小細胞癌腫瘤細胞光鏡下分為三類：燕麥細胞型、中間細胞型及混合細胞型。小細胞癌常呈不規則巢狀或瀰漫片狀排列，亦可見索狀排列，偶有癌細胞圍繞小血管排列成假菊形團結構。癌細胞體積較小，短梭形或淋巴細胞樣，細胞界限不清，細胞質稀少，核為圓形、橢圓形或梭形，核分裂多見，可見核重疊，染色質粗大，均勻分布，核仁不明顯。鏡下常見小細胞癌與移行細胞癌、腺癌或鱗癌等共存[9，13]。

電鏡：電鏡下細胞排列緊密、胞漿稀少、細胞表面有細微突起，電鏡下主要特徵為胞漿內有為數不多的神經內分泌顆粒, 直徑80～300nm[4]。

免疫組織化學：隨著醫學的不斷深入發展，免疫組織化學方法對膀胱小細胞癌的診斷成為當今研究的熱點，眾多醫學科學家正在探索一種快捷、簡便、有效的診斷方法。目前，用於臨床檢測的標記物有神經特異烯醇化酶（NSE）、嗜鉻粒蛋白A（CHG）、突觸素（Syn）、上皮膜抗原（EMA）、細胞角蛋白（CK）、甲狀腺轉錄因子1 (TTF?1)、 PGP 9.5、HNK?1等[14，15]。此外，還有少數膀胱小細胞癌出現CD44v6缺失的報導[16]。在大多數膀胱小細胞癌病理染色中，至少有兩個神經標記物陽性，最常見的是NSE，出現在將近90%的病例中，其次是CHG、Syn出現在約半數病例中[17]。而特異性方面，至今未找到具有百分百的特性性的標記物。 Iczkowski等[16]報導CHG對膀胱小細胞癌的特異性高達97%，NSE和Syn的特異性分別是93%和76%。

鑑別

臨床上需與膀胱小細胞癌鑑別的疾病有：膀胱惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、成神經細胞瘤、胚胎源性的橫紋肌肉瘤及來源於肺或前列腺的轉移瘤等。鑑別診斷需結合臨床、病理綜合考慮，鑑別困難時免疫組化幫助很大。其中值得重視的是與膀胱惡性淋巴瘤的鑑別，兩者最為相似，但免疫組化惡性淋巴瘤LCA（+）而CK （?），而小細胞癌不可能出現LCA（+）[4，8]。

治療

膀胱小細胞癌的治療，目前醫學界還沒有形成一致的意見。文獻曾報導不同的治療方案，包括膀胱根治性切除、膀胱部分切除、經尿道膀胱腫瘤電切結合放療、手術結合化療、化療結合放療和綜合化療[18，19]。但一點是比較清楚的，膀胱小細胞癌病人極易發生系統轉移，因此僅採取手術治療療效不佳，輔助療法是應該考慮的。接受輔助化療或放療的患者較單純手術的患者在統計上具有明顯改善的預後[20]。

來自Mayo Clinic的經驗認為，除已發生轉移（M1）的膀胱小細胞癌患者都應採用膀胱根治切除，轉移者採用系統化療。對T2期已採用根治切除的患者無須輔助化療外，其餘T3、T4的患者均應化療，並且採用以順鉑為基礎的化療方案，其中順鉑聯合依託泊苷作為一線用藥[5]。M.D.Anderson腫瘤中心的 Siefker?Radtke等[7]作了進一步研究，他們發現新輔助化療結合手術能顯著提高病人生存率，與手術後再輔助化療的病人相比較，前者的5年生存率是78%，而後者只有36%。雖然他們並沒有提出標準的化療方案，但順鉑、依託泊苷、異環磷醯胺、多柔比星對小細胞組分的控制效果良好。Mangar 等[21]多年的臨床經驗也支持了新輔助化療這一治療方案。然而，雖然術前化療的效果值得信服，但也有報導說，無論新輔助化療的效果有多好，都應該繼續術後的輔助化療[22]。文獻也還有單獨運用M?VAC方案化療取得明顯效果的報導[23]。

單純放療對膀胱小細胞癌的療效差，然而，當聯合化療時，放療可能會增進療效。bastus等[19]報導5例患者經過6個周期的PE/CAV（PE：順鉑、依託泊苷；CAV：異環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼）的交替化療後，4例膀胱鏡檢未見腫瘤組織（1例化療過程中死亡），之後對這4例患者體外放療（膀胱60Gy，骨盆45Gy），1例12個月後復發，採用膀胱切除術後已生存42個月，其餘3例已無瘤生存60、48、27個月。Holmang 等[24]報告一組25 例膀胱小細胞癌,在5 例長期生存者中,3 例為接受TUR?Bt 術和輔助放療者。

預後

膀胱小細胞癌多為晚期腫瘤，病情嚴重，預後差。但隨著對疾病認識的增加，預後也逐漸改善。Choong等[5]報導的44例患者的中位生存時間已達到 1.7年，是其以前報導的3倍。Liang Cheng等[9]報導的64例患者，其1年、18月、3年、5年生存率分別是56%、41%、23%、16%。膀胱小細胞癌預後與年齡、性別、吸菸史、表現症狀無明顯相關，純小細胞癌與混合癌在生存率方面也沒有顯著差異，但器官局限性腫瘤患者的生存率顯著優於非局限性者。

結束語

隨著對膀胱小細胞癌研究的深入，人們對這一疾病有了更多的認識。但由於病例數量有限，使研究受到一定的制約。迄今為止，無論是基礎還是臨床研究中，多學科的交叉滲透為這一疾病的研究注入了新的活力，例如文獻報導c?kit（亦稱CD117）在膀胱小細胞癌中的表達可能不僅可以作為一種預後指標的檢測，還可作為非常有用的治療靶點[25]。醫學的發展速度是驚人的，我們有充足的理由相信，在前人研究的基礎上，繼續深入，必將會為膀胱小細胞癌的研究帶來新的突破