《腫瘤抗凋亡調節因子c-FLIP專一抑制劑的研究》是依託昆明理工大學，由陳忠明擔任項目負責人的地區科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：腫瘤抗凋亡調節因子c-FLIP專一抑制劑的研究
- 項目類別：地區科學基金項目
- 項目負責人：陳忠明
- 依託單位：昆明理工大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
癌細胞對死亡受體介導的凋亡耐受是腫瘤抗凋亡的重要調節機制。c-FLIP家族蛋白是死亡受體信號中重要的調節因子，通過與procaspase-8競爭結合到接頭蛋白FADD上，抑制凋亡發生。在某些腫瘤細胞系中，c-FLIP的過表達是腫瘤細胞對死亡受體介導的凋亡及化療產生耐受主要原因之一。RNA干擾c-FLIP的表達能夠很大程度提高這些腫瘤細胞對凋亡的敏感性。然而，目前尚無c-FLIP專一性拮抗劑的報導。本項目基於c-FLIP與procaspase-8競爭結合到FADD死亡效應結構域（DED）為基礎，通過建立體外與c-FLIP、procaspase-8相互作用的體系，對FADD-DED結構域中各功能片段進行篩選，從而找到c-FLIP專一性結合的小分子肽段。為開發c-FLIP拮抗劑與TRAIL激動劑、IAPs和Bcl-2拮抗劑的聯用，以及與化療藥物聯用治療癌症提供重要的臨床套用基礎。
結題摘要
癌細胞對死亡受體介導的凋亡耐受是腫瘤抗凋亡的重要調節機制。c-FLIP 家族蛋白是死亡受體信號中重要的調節因子，通過與procaspase-8 競爭結合到接頭蛋白FADD上，抑制凋亡發生。在某些腫瘤細胞系中，c-FLIP 的過表達是腫瘤細胞對死亡受體介導的凋亡及化療產生耐受主要原因之一。RNA 干擾c-FLIP 的表達能夠很大程度提高這些腫瘤細胞對凋亡的敏感性。然而，目前尚無c-FLIP 專一性拮抗劑的報導。本項目基於c-FLIP 與procaspase-8 競爭結合到FADD 死亡效應結構域（DED）為基礎，通過建立體外與c-FLIP、procaspase-8 相互作用的體系，對FADD-DED 結構域中各功能片段進行篩選，從而找到了c-FLIP與procaspase-8專一性結合的小分子肽段。為開發c-FLIP 拮抗劑與TRAIL 激動劑、IAPs 和Bcl-2 拮抗劑的聯用，以及與化療藥物聯用治療癌症提供重要的臨床套用基礎。也為開發Procaspase-8拮抗劑治療阿茲海默症提供重要的臨床套用基礎。我們還明確了死亡受體通路對正常和腫瘤細胞的特異性分子機制，即正常細胞的死亡受體和procaspases 的低表達，使正常細胞對TRAIL耐受，而腫瘤細胞通過procaspases 的低表達對TRAIL耐藥。這為通過死亡受體通路治療癌症提供重要的臨床套用基礎。
