《靶向抑制 MNK-eIF4E 軸增效TRAIL治療鼻咽癌的機制研究》是依託中南大學，由范松青擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：靶向抑制 MNK-eIF4E 軸增效TRAIL治療鼻咽癌的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：范松青
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
磷酸化的MAPK相互作用激酶-1(Mnk1)與其下游的靶基因,真核細胞翻譯起始因子-4E（eIF4E） 的磷酸化在腫瘤的侵襲、轉移和抗凋亡中具有重要功能。我們前期研究發現MNK-eIF4E軸中關鍵蛋白的表達異常與鼻咽癌的轉移和預後差有關，Mnk1抑制劑CGP57380引起鼻咽癌細胞上調DR5蛋白和下調c-FLIP蛋白的表達，CGP57380增加TRAIL誘導鼻咽癌細胞凋亡。基於前期工作基礎，我們提出如下科學假說：MNK-eIF4E軸的激活促進鼻咽癌的進展和轉移；靶向抑制MNK-eIF4E軸，可能調控DR5和c-FLIP的表達，通過死亡受體途徑誘導凋亡，增加TRAIL治療鼻咽癌的療效。本項目將深入研究靶向抑制MNK-eIF4E軸，調控DR5和c-FLIP表達的分子機制，並探討其誘導凋亡增效TRAIL治療鼻咽癌的可能性。本項目將為基於MNK-eIF4E軸的鼻咽癌靶向治療的研究提供新的實驗依據。
結題摘要
項目背景： 靶向治療聯合鼻咽癌（NPC）的放化療，有效地提高NPC患者生存率。靶向抑制MNK-eIF4E軸，阻斷Mnk1依賴性的eIF4E磷酸化，是一種有效的非毒性抗腫瘤策略。本項目主要研究Mnk抑制劑CGP57380靶向抑制MNK-eIF4E軸，單獨或聯合套用MK-2206和4EGI-1治療NPC，發揮抗腫瘤作用的具體機制。 本項目主要包括三個方面的研究： ①研究靶向抑制MNK-eIF4E軸，調控β-catenin分布及相關蛋白表達，發揮抗腫瘤作用治療NPC的具體機制。 ②研究單獨或聯合套用MK-2206和4EGI-1增加治療NPC療效的具體分子機制。 ③研究Wnt/β-catenin和PI3K/AKT/mTOR信號軸和其調控的下游關鍵分子的蛋白表達與NPC臨床病理特徵相關性，篩選NPC患者新的分子靶標。 本項目取得七個方面的重要研究成果： ①首次闡明CGP57380靶向抑制MNK-eIF4E軸，通過AKT依賴的方式抑制NPC細胞β-catenin核轉位，下調Axin2蛋白表達，抑制β-catenin降解，促進β-catenin細胞質內聚集，抑制NPC增殖、生長、侵襲和轉移，增加NPC細胞放療敏感性的分子機制。 ②首次研究發現 4EGI-1抑制eIF4E/eIF4G 相互作用，通過死亡受體通路發揮抗腫瘤作用的分子機制。 ③研究首次發現Cks1蛋白高表達與NPC患者淋巴結轉移和預後差相關，Cks1是NPC患者預後差的獨立預後分子標誌物。 ④首次證實聯合套用MK-2206和4EGI-1，抑制Akt磷酸化，調控Akt通路下游關鍵蛋白的磷酸化表達，顯著下調EMT相關轉錄因子的表達，逆轉EMT表型，抑制NPC的增殖、侵襲和轉移，抗腫瘤作用的分子機制。 ⑤研究發現LEF1和TCF1/TCF7 蛋白在NPC的發展和轉移中起重要作用，LEF1蛋白可作為NPC患者預後差的獨立分子標誌物。 ⑥研究發現HSP90、HIF-1α和 p-AKT蛋白表達在NPC的發生、發展中具有重要作用，HSP90和 HIF-1α蛋白可作為NPC患者預後差的新型分子標誌物。 ⑦ 研究發現熱休克蛋白HSP10、HSP70和HSP90的異常表達與NPC的進展和轉移顯著正相關，三者可作為NPC患者預後差的分子標誌物。 本項目的完成為NPC患者靶向治療提供重要的科學依據、具有重要理論意義和臨床轉化套用前景。
