腫瘤幹細胞在肝癌門靜脈癌栓形成過程中的作用研究

《腫瘤幹細胞在肝癌門靜脈癌栓形成過程中的作用研究》是依託上海交通大學，由王濤擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：腫瘤幹細胞在肝癌門靜脈癌栓形成過程中的作用研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：王濤
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

原發性肝細胞癌(以下簡稱肝癌或HCC)是我國最常見的惡性腫瘤之一，其最顯著的特點是發生轉移及形成門靜脈癌栓（以下簡稱PVTT），術後高轉移、高復發率是其死亡率居高不下的重要原因。經過多年的努力，原發性肝癌伴門靜脈癌栓患者的預後卻依然十分兇險，其1年生存率亦不容樂觀，且術後轉移、復發率較前者更高。目前對於PVTT的研究已經引起人們的廣泛重視，然而，PVTT的病理意義、形成機制、生物學特性等方面至今仍未得到合理的解釋。本課題在前期實驗基礎上，引入腫瘤幹細胞理論，並通過建立PVTT細胞系及其動物模型，以及對臨床獲得標本進行一系列分子生物學實驗研究；在此基礎上，我們還將進行高通量的基因組學及蛋白組學分析，研究影響肝癌幹細胞自我增生和分化的信號途徑，尋找及篩選與肝癌門靜脈癌栓形成相對特異的基因和蛋白,初步探索PVTT的形成機制、生物學特性及其病理意義。

結題摘要

背景 肝癌向門靜脈內生長而形成門靜脈癌栓是肝癌轉移的一個重要特徵，同時也是影響肝癌預後的主要因素，原發性肝癌伴門靜脈癌栓患者的1 年生存率仍然不容樂觀。幹細胞樣亞群（CSCs）在維持幹細胞肝癌的惡性增殖中起到關鍵作用。最近的研究表明CSCs是由高度異質性的細胞亞群組成。然而,導致肝臟的異質性的原因在很大程度上仍不清楚。miRNAs可以有效調節各種生物過程,包括細胞增殖、遷移、分化和細胞凋亡。miR-218與腫瘤發病機理和各種類型癌症的形成相關。長非編碼RNA (lncRNAs)在腫瘤生物中學扮演關鍵的角色。其中,lncRNA ZNFX1-AS1已在乳腺癌被證實,但ZNFX1-AS1的角色在肝細胞癌(HCC)和相關的分子機制仍然不明。核轉運蛋白基因α 2 (Karyopherin α 2，KPNA2)是核定位信號區域的一種結合蛋白，通過與核定位信號相結合的方式將蛋白質轉運入核內發揮作用，從而達到調節相應基因表達的目的。然而，目前有關KPNA2基因與肝癌的相關性的研究較少，其確切分子機制尚不清楚。 研究內容、重要成果和關鍵數據 ①我們發現在肝癌細胞培養模型中甲狀腺激素可以增加CD90+CSCs的比例。甲狀腺激素不僅在體外誘導肝癌細胞的自我更新,還促進了體內肝細胞癌腫瘤的生長。甲狀腺激素的功能是通過與其受體TRα相互作用實現的。而體外TRα表達沉默後細胞顯著抑制了細胞自我更新和體內肝細胞癌腫瘤的生長。（Scientific report 5.6）②我們在SMMC7721和Bel7404中通過siRNA方式沉默TNFRSF12A和KPNA2，發現細胞表現為增殖和轉移能力降低。（Molecular Medicine Reports ，1.5）③過表達ZNFX1-AS1抑制克隆形成、細胞增殖, 而促進細胞凋亡。此外, miR-9在肝癌組織中低表達，並且其表達量與ZNFX1-AS1表達呈正相關。miR-9表達量出現顯著上調和miR-9 的CpG島出現低甲基化。（Medical Oncology,2.6）④E2F2是 miR-218的直接作用對象，miR-218通過調節E2F2表達抑制細胞的增殖。 科學意義 本研究將大大加深我們對PVTT 形成機制的了解，完善PVTT 起源於肝癌幹細胞的學說，探索有效控制PVTT 形成途徑。