腫瘤壞死因子引起細胞壞死的信號通路研究

《腫瘤壞死因子引起細胞壞死的信號通路研究》是依託廈門大學，由韓家淮擔任項目負責人的重點項目。

基本介紹

• 中文名：腫瘤壞死因子引起細胞壞死的信號通路研究
• 項目類別：重點項目
• 項目負責人：韓家淮
• 依託單位：廈門大學

項目摘要

程式性細胞死亡可分為凋亡和程式性壞死。與凋亡相似，程式性細胞壞死也是發育和多種器官內穩態維持的重要助力。壞死與多種病理學進程相關，如參與如心肌壞死和動脈粥樣硬化等疾病。RIP3是與細胞程式性壞死密切相關的一個關鍵信號，其下游調節分子包括GLUL、PYGL、GLUD1、MLKL、及PGAM5。為了進一步探究TNF介導的細胞程式性壞死的機制，我們採用串聯免疫沉澱純化壞死複合體，尋找複合體的未知組分；利用定量磷酸化質譜探究RIP3的下游底物；並已經證明這兩種方法的有效性。我們得到了30多個候選基因，將在細胞中敲除這些候選基因進而有效鑑定它們是否真正參與此壞死通路。對已證實與壞死相關的新基因，我們將深入探索其功能，並闡明新基因與已知信號分子如RIP3和MLKL的關係，研究它們在細胞程式性壞死通路下游引起的事件。這項研究不僅能發現程式性細胞壞死的新機制，也能為介入治療壞死相關疾病提供新思路。

結題摘要

腫瘤壞死因子信號通路和人體的炎症和疾病有著密切的關係。目前對於腫瘤壞死因子細胞壞死信號通路中具體分子作用機制還有待深入了解。本課題圍繞TNF信號通路，有了三個主要的發現。第一、通過定量質譜鑑定到在腫瘤壞死因子誘導細胞有氧呼吸中的關鍵蛋白PDC。進一步的研究發現，RIP3會和PDC直接相互作用，並且磷酸化T135位點，從而促進產生細胞活性氧（ROS），並使細胞有氧呼吸上升，最終促進了細胞壞死。第二、TNF引起的ROS導致了RIP1上161位的絲氨酸自磷酸化，此自磷酸化對於TNF誘導的細胞壞死使必需的。第三、我們發現RIP3的表達量參與了IDH1突變體細胞致癌作用。本研究重點揭示了，TNF誘導細胞壞死中全新的分子機制，為腫瘤壞死因子信號通路在人體疾病治療領域提供了新的視角。我們全部完成了申請書所規定的任務，利用本基金資助我們發表了23篇學術論文，超額完成了我們的計畫。