《腦幹孤束核的應激調節機制》是依託西北大學，由張蓉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：腦幹孤束核的應激調節機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張蓉
- 依託單位：西北大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
抑鬱和焦慮是現代社會中影響人類生活的情緒心理性疾病，神經通路在應激狀態下的改變是造成抑鬱和焦慮的生物學基礎。在應激狀態下，下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）被迅速激活，使得機體產生包含行為和神經內分泌的協調整和的適應性行為。長期持續不可避免的應激引起個體行為（攻擊，探究，睡眠，攝食和生殖行為）的改變並導致多種疾病，如抑鬱和焦慮。我們的前期研究首次表明腦幹孤束核對HPA軸在應激狀體下的激活有重要的負反饋調製，這對理解抑鬱焦慮的發病機理提供了新的思路和證據，但孤束核對HPA軸調節的神經通路和分子機制尚不清楚。本項目將利用抑鬱和焦慮的動物模型，在前期研究工作的基礎上研究腦幹孤束核中腸促胰素（GLP-1）和去甲腎上腺素（NE）系統在應激狀態下對HPA軸的調節機制和神經通路，以及腦幹孤束核-大腦邊緣系統-HPA軸的調控通路中的關鍵性因子，從而試圖探索和發現潛在的治療抑鬱和焦慮的分子靶點。
結題摘要
目前為止，大量的研究集中在大腦皮層，邊緣系統對心理性應激的神經通路研究，對於腦幹部分，學界的共識是腦幹部分更多參與生理性應激的調製，本課題在前期工作的基礎上，預測腦幹孤束核通過和下丘腦室旁核，杏仁核的雙向投射而參與心理性應激的調控，本課題利用慢性應激動物模型以研究抑鬱焦慮症的神經通路和神經內分泌變化。完成的具體內容見下：（1）詳細研究了腦幹孤束核GLP-1系統和NE系統在急慢性應激中的調製機制和不同機理，以及可能對應的生理學意義；（2）GLP-1和NE雖然都是作為可能的興奮性神經遞質和神經肽投射到下丘腦室旁核，但是在應激條件下二者的反應和作用卻不一樣，NE主要參與應激條件下的易化，從而保證即使在相同的應激刺激下，動物仍舊保有對外界刺激的反應而不是麻痹，從而保證動物的生存。而GLP-1體現了生物在慢性應激下的一種適應，從而保證生物的HPA軸對應激的反應控制在一定範圍，避免過度反應而導致其他的不良影響，GLP-1系統和NE系統的平衡維持是一種生物適應性的進化機制，對於生物在外界各種應激刺激下的生存有重大意義；（3）研究同時也表明 對於GLP-1系統和NE系統的調節是採取了不同的機制，慢性應激刺激下，glucocorticoids的升高很好的解釋了動物在應激壓力環境下的一種從正常到病理狀態的反應，而GLP-1系統隨著glucocorticoids的升高而降低，體現了一種負反饋抑制作用，NE系統的持續升高體現了神經遞質有不受glucocorticoids調節的獨立的機制；（4）這種調節的多樣性保證了動物對於不同的長期應激刺激的適應性平衡。研究結果提示腦幹不僅參與急慢性生理和心理性應激的刺激，而且在孤束核同時啟動GLP-1和NE系統的調節，這對於維持生物的平衡機制有重要意義；（5）本研究腦幹部分研究結果在繼續整理髮表中，除此之外，本研究課題進一步進行了腦幹-下丘腦室旁核神經通路的研究，引入先進的區域性基因敲除技術，進一步闡明和腦幹投射有關的室旁核CRH基因，HPA軸和glucocorticoids對於焦慮和抑鬱的綜合性調製。部分結果發表在Molecular Psychiatry上，文章發表後有媒體報導。
