腎臟代謝反饋調節與鹽敏感高血壓的形成機制研究

《腎臟代謝反饋調節與鹽敏感高血壓的形成機制研究》是依託西安交通大學，由田中民擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：腎臟代謝反饋調節與鹽敏感高血壓的形成機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：田中民
• 依託單位：西安交通大學

中文摘要

鹽敏感高血壓在臨床上具有很高的發病率，且趨於低齡化，嚴重影響到我國再生勞動力的健康質量，但目前對於鹽敏感高血壓的形成機制並不十分清楚。申請者對這一機制的蛋白質組學和代謝組學研究發現：鹽敏感大鼠富馬酸水合酶基因突變導致三羧酸循環中富馬酸水合酶上游的琥珀酸、富馬酸、檸檬酸及丙酮酸含量增加，而血漿中這些有機酸的增加均可以引起鹽敏感大鼠血壓升高，因此提出通過抑制劑干預實驗，明確高鹽飲食是否通過琥珀酸/GPR91受體信號系統激活腎臟局部RAS系統導致血壓升高；通過穩定同位素的示蹤研究，解析鹽敏感大鼠腎臟代謝的物質轉化規律以及代謝紊亂和血壓升高的關係；通過對鹽敏感大鼠腎臟時間動態取樣，比較琥珀酸/GPR91受體信號機制和氧自由基/NO平衡機制在鹽敏感高血壓發病時間進程中的主次和貢獻，追蹤鹽敏感高血壓形成的原發機制。通過以上模型動物的基礎研究，為臨床開展鹽敏感高血壓的防治提供準確的研究靶點和理論指導。

結題摘要

鹽敏感高血壓是一種以高鹽飲食誘導形成的原發性高血壓，其血壓鹽敏感性即便是在沒有高鹽飲食誘導的情況下，也會隨著衰老逐步演變為高血壓。由於其發病率很高，占到自然人群的26%，對其發病的機理的研究尤為迫切。其發病機制既有一定的遺傳背景，也有高鹽飲食的環境誘導因子，具有環境與遺傳背景互動作用的複雜疾病理特徵。由於Dahl鹽敏感大鼠具有許多和人類鹽敏感高血壓相類似的生理學特徵，如血壓的鹽敏感性，胰島素抵抗以及高血脂症，本申請項目以Dahl鹽敏感大鼠腎臟代謝作為研究的切入點，對其整體代謝展開研究，以揭示其發病機制。項目通過對腎臟、肝臟、血清以及尿液等代謝組進行全面分析，結合生化以及細胞和轉基因動物等多層次的驗證，對鹽敏感高血壓的發病機制的研究獲得以下研究成果：（1）富馬酸水合酶活性不足是SS大鼠血壓鹽敏感性的根源。由於富馬酸水合酶位於糖、脂、胺基酸物質轉化的關鍵節點，其直接影響是細胞基質中可用於合成門冬氨酸的含量減少，導致內源性精氨酸的水平降低和NO合成減少。儘管很早就已經報導SS大鼠腎臟髓質NO水平較低，補充精氨酸可以降低SS大鼠血壓的鹽敏感性，但對其產生的根源並不清楚。本項目通過代謝組、細胞以及轉基因動物反覆驗證，證實其根源在於富馬酸水合酶活性不足。（2）由於糖氧化障礙，糖代謝的磷酸戊糖旁路途徑增強，產生了更多的NADPH，為NADPH氧化酶提供了底物誘導了其活性，使得腎臟糖代謝產生更多的氧自由基。同時，由於胺基酸代謝作為糖代謝的補充，分解代謝增強，導致游離精氨酸、甘氨酸、谷氨酸以及半胱氨酸水平降低，使得NO和GSH的合成不足，細胞抗氧化能力減弱。（3）線粒體結構和功能的損傷促使線粒體ATPase，呼吸鏈複合物I和III產生更多的氧自由基。腎臟細胞整體氧化還原代謝的失衡是鹽敏感高血壓形成的根本機制。因此，可以通過補充游離胺基酸和抗氧化治療獲得鹽敏感高血壓的預防和治療。