糖、脂代謝紊亂與鹽敏感高血壓形成分子機理的研究

《糖、脂代謝紊亂與鹽敏感高血壓形成分子機理的研究》是依託西安交通大學，由田中民擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：糖、脂代謝紊亂與鹽敏感高血壓形成分子機理的研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：田中民
• 依託單位：西安交通大學

中文摘要

鹽敏感高血壓是原發性高血壓發病的主要原因之一。近年，申請者對鹽敏感高血壓的研究發現：鹽敏感大鼠13號染色體上的富馬酸水合酶基因（Fh）發生點鹼基突變，該突變導致糖、脂代謝的生物學活性顯著下降。蛋白質組學的進一步研究證實該突變引起糖、脂代謝紊亂。動物實驗證實代謝中產物（富馬酸）對血壓具有明顯的調控作用。預示糖、脂代謝中產物對血壓的反饋調節作用可能是鹽敏感大鼠血壓升高的主要原因。由此提出運用代謝組學的思路和方法對比性地分析鹽敏感大鼠和正常大鼠糖、脂代謝中產物的差異性，以及差異性存在的代謝中產物對血壓的反饋調控作用。克服以往對鹽敏感高血壓從某個具體代謝過程研究的局限性，融匯代謝組、蛋白質組以及基因組的綜合信息，通過生物信息學綜合分析，從整體上對富馬酸水合酶基因突變後血壓升高的鹽敏感性給予全面解釋。澄清鹽敏感高血壓形成的分子機理，為鹽敏感高血壓的臨床診斷提供檢測指標和藥物治療靶點。

結題摘要

關於糖、脂代謝紊亂與鹽敏感高血壓形成分子機理的研究，項目著重從鹽敏感大鼠血、尿、肝、腎組織代謝中產物的代謝組學分析；差異代謝化合物的生物信息學分析；針對差異化合物的生化分析、動物生理特徵驗證、調節機制以及微觀結構解析等幾個方面逐層次展開。獲得以下主要結論: SS大鼠與SSBN 13大鼠存在著完全不同的糖、脂代謝特徵；富馬酸水合酶活性下降是導致機體糖代謝受阻是SS大鼠腎髓質細胞富馬酸、琥珀酸以及檸檬酸等有機酸積累的主要原因；由於鹽敏感大鼠三羧酸循環受阻，糖酵解產物出現相應積累；戊糖磷酸途徑、胺基酸合成及蘋果酸-天冬氨酸穿梭途徑相關代謝物的變化說明鹽敏感大鼠中碳骨架及能量代謝途徑存在異常； SS大鼠中氧代羧酸代謝存在差異性變化，證實機體碳骨架需要胺基酸代謝來補充；SS大鼠中部分與鈉離子吸收轉運相關胺基酸出現變化，提示其血壓的升高可能與鈉排泄有關；篩選出了脯氨酸、鳥氨酸等4種潛在生物標記物，可為進一步病理研究及臨床診斷提供線索；通過酶法分析進一步證實了SS和SSBN13在糖脂代謝的差異性，這些結果說明在SS大鼠中，由於FH活力下降引起腎臟髓質線粒體能量代謝能力下降；腎臟髓質作為水鹽代謝以及物質重吸收的關鍵部位，是需要大量消耗能量，線粒體功能的降低可能是這一局部細胞代謝紊亂的主要根源，並由此引發血壓對高鹽飲食的敏感性。即鹽的攝入量越多，腎臟排泄需要的能量越多，髓質細胞線粒體提供能量的負擔就越重，由於能量需求的增加和能量供給減弱的矛盾，導致髓畔細胞代謝紊亂，最終引起髓質直小血管收縮，血壓升高。由此所引發的血壓升高對鹽飲食具有明顯的依賴性；研究所篩選的差異代謝中產物如果能夠進一步在人群樣本中進行普查和檢驗，研究所獲得的差異性的代謝中產物有可能成為臨床診斷的候選標誌物，而所涉及的代謝通路則可能作為藥物干預的靶點。