脈絡叢血管HtrA2硝基化修飾參與AD病理機制研究及藥物調控

《脈絡叢血管HtrA2硝基化修飾參與AD病理機制研究及藥物調控》是依託浙江大學，由陶蓉蓉擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：脈絡叢血管HtrA2硝基化修飾參與AD病理機制研究及藥物調控
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：陶蓉蓉
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

脈絡叢損傷導致Aβ清除代謝障礙、神經生長因子分泌和中樞免疫調節失衡，是觸發和惡化阿爾茨海默症（Alzheimer’s Disease，AD）的重要病理事件。如何調控脈絡叢穩態是AD治療的潛在重要突破口之一。我們前期發現AD模型小鼠脈絡叢出現Aβ堆積與脈絡叢微血管損傷密切相關。本項目將圍繞AD病理進程中脈絡叢微血管損傷的潛在分子機制及其對脈絡叢穩態調控依次展開：(1) 考察AD進程中脈絡叢損傷的變化規律，揭示脈絡叢微血管損傷是介導脈絡叢功能異常的重要病理因素；(2) 考察脈絡叢血管損傷過程中HtrA2關聯信號變化規律及其與硝化應激的內在轉導機制，揭示AD病理進程中脈絡叢損傷的重要觸發環節及調控模式；(3) 探討以脈絡叢微血管HtrA2硝基化修飾為靶點的調控干預對脈絡叢功能穩態及AD病理進程的改善作用。可望為研發AD防治藥物提供新的研究思路和潛在“靶標”分子。

結題摘要

阿爾茨海默症（Alzheimer’s Disease，AD）是一類以Aβ澱粉樣蛋白沉積為病理特徵的神經退行性疾病，患者表現為記憶與認知功能障礙，語言功能喪失等漸進性痴呆。大腦脈絡叢病變損傷導致清除代謝障礙、神經生長因子分泌和中樞免疫調節失衡，是觸發和惡化AD的重要病理事件。如何調控脈絡叢穩態是AD研究的潛在重要突破口。本項目以脈絡叢血管損傷為切入點，運用動物和細胞病理模型並結合多種生物分子技術手段及脈絡叢成像等技術，圍繞AD病理進程中脈絡叢損傷的變化規律及其內在調控機制而展開研究論證。結果表明：隨著AD病理進程，APP/PS1轉基因小鼠的側腦室脈絡叢出現形態結構紊亂，抗衰老蛋白Klotho表達降低。同時，作為脈絡叢功能重要支撐的脈絡叢血管出現大量Aβ陽性堆積並伴有血管基底膜增厚，提示脈絡叢功能紊亂可能與血管損傷導致營養物質交換障礙有關。AD小鼠神經組織中出現炎症因子IL-1β增加、GFAP陽性星形膠質細胞聚集提示神經炎症關聯信號激活，從而加劇AD病理進程。為了進一步探討Aβ導致脈絡叢血管損傷的信號轉導機制，本研究考察了AD模型小鼠脈絡叢的硝化應激損傷關聯信號。結果表明在細胞凋亡損傷信號caspase7激活過程中，硝化應激反應標誌物3-nitrotyrosine（3-NT）和HtrA2信號呈現時間依賴性增加。結合體外脈絡叢血管內皮細胞實驗結果進一步表明HtrA2信號激活參與了Aβ堆積導致的脈絡叢硝化應激損傷，並與HtrA2發生酪氨酸硝基化修飾密切相關。緩解脈絡叢HtrA2硝化應激損傷對AD小鼠的認知記憶功能障礙有明顯的改善作用。綜上所述，本項目探討了AD病理損傷事件中脈絡叢血管硝化應激損傷與HtrA2關聯信號模組的內在分子調控機制及其對脈絡叢穩態功能的調控規律，可望為探索AD防治藥物的有效“靶標”分子提供新思路，也為開發脈絡叢保護藥物、防治AD等神經退行性疾病奠定研究基礎，具有重要的學術價值和研究意義。