脂筏介導的跨膜信號傳遞的理論模擬

《脂筏介導的跨膜信號傳遞的理論模擬》是依託北京師範大學，由高靚輝擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：脂筏介導的跨膜信號傳遞的理論模擬
• 依託單位：北京師範大學
• 項目負責人：高靚輝
• 項目類別：重大研究計畫

項目摘要

由鞘脂、膽固醇和蛋白質在細胞膜上自組裝成的脂筏是細胞與外界交流的平台，決定著細胞膜的信號傳導和物質輸運的功能，但它們的微觀機制在分子水平上仍不清楚，是一個亟待解決的問題。本項目擬採用理論模擬的方法對脂筏介導的信號傳遞進行深入研究。我們將以全原子分子動力學為基礎，發展具有時空尺度一致性的耗散粒子動力學（DPD）方法，得到準確的DPD力場參數，進而模擬脂筏的自組裝過程，分析各種物理和化學因素對膜的結構和性能的調控作用，闡明病毒信號傳遞的途徑，理解細胞膜的結構和功能之間的關係，為生物功能導向的自組裝體設計提供理論指導。

結題摘要

自然的神奇之處是可以把簡單的基元（如小分子）通過多層次的自組裝創造出具有複雜結構的超分子聚合物，並具有特定功能。生物體系的組裝是最有效的組裝過程，是我們學習自然、理解生命、創造新物質最好的範例，而生命體系的組裝由於其複雜性涉及多學科交叉，亟需建立和發展新方法認識自組裝的本質與規律、揭示自組裝體的結構與功能關係。本項目以脂筏介導的跨膜信號傳遞為研究對象，從全原子模擬出發，建立了適用於磷脂、鞘糖脂和多肽的粗粒化耗散粒子動力學（DPD）力場參數，解決了DPD模型過於簡單、力場粗糙、可移植性差等問題；隨後我們系統研究了鞘糖脂在磷脂雙分子層上聚集形成脂筏、以及霍亂病毒吸附亞基（CTB）與GM1脂筏結合的組裝過程，發現由於氫鍵網路的形成和憎水不匹配性，GM1的加入可以使凝膠狀態的純DPPC雙層膜轉變為ripple相、甚至流體相，而CTB吸附引起的膜的有序度的改變是信號傳遞的重要途徑；該方法對於各類蛋白、多肽、以及脂類有很好的普適性，我們還系統研究了抗菌肽、人體胰島澱粉樣蛋白和細胞膜組裝，在分子水平上充分理解了抗菌肽的殺菌機制以及糖尿病的治病機制。結合新的參數與算法，我們進一步最佳化和完善了DPD程式包，適用於模擬多種複雜體系；同時我們也開發了全原子與粗粒化粒子結構相互重構的程式，具有較強的普適性。本項目為研究生物體系的組裝動力學過程提供了高效能、低成本的模擬方法，也能夠為藥物設計提供啟示與線索。