《胃癌治療新靶點CXCL1/CXCR2信號通路的研究》是依託中山大學，由張常華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：胃癌治療新靶點CXCL1/CXCR2信號通路的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張常華
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
胃癌是我國第二位腫瘤殺手，聯合靶向藥物個體化治療是改善預後的希望。研究發現CXCL1/CXCR2通路介導腫瘤間質微環境，在胰腺癌模型中阻斷該通路可以延長生存期；在胃癌中該通路與腫瘤轉移、分期和預後密切相關，調控淋巴管內皮細胞增生和功能。我們推測胃癌細胞通過CXCL1/CXCR2通路招募和改造間質細胞，促進自身生長和播散。本課題將利用臨床標本預篩CXCL1/CXCR2通路調控的間質細胞；套用IHC、qPCR和ELISA體外研究CXCL1表達對細胞表型和功能的作用，並研究作用機制；通過皮下移植瘤模型研究間質細胞CXCR2表達對胃癌細胞成瘤性和瘤特徵的影響；揭示胃癌細胞分泌CXCL1,依賴與間質細胞表面CXCR2結合來調控間質細胞表型和功能，促進胃癌增生和轉移；最後，利用胃癌移植瘤模型，研究該通路阻斷劑聯合細胞毒藥物抑制胃癌增生和轉移的效果。本研究旨在開闢胃癌治療新靶點，改善胃癌患者預後。
結題摘要
胃癌是我國腫瘤第二位殺手，靶向治療有望改善其預後。本項目探討CXCL1/CXCR2作為胃癌治療新靶點的價值，明確胃癌是否通過CXCL1/CXCR2調控腫瘤間質微環境促進生長和轉移。我們通過共培養和體內外實驗證實胃癌細胞分泌TNFa促進腫瘤相關巨噬細胞（TAM）分泌CXCL1和CXCL5誘導胃癌細胞發生EMT，從而促進胃癌轉移；CXCL1結合胃癌細胞表面CXCR2活化STAT3信號通路，從而上調VEGF表達，促進腫瘤血管新生，從而促進胃癌生長和轉移。而且，我們通過構建高轉移潛能胃癌細胞株篩選轉移相關的趨化因子受體，發現與胃癌轉移最相關的趨化因子受體是CXCR2和CXCR4，進一步研究發現CXCR2與CXCR4存在正反饋通路協同促進胃癌轉移：CXCL1/CXCR2可以上調P65，P65與CXCR4啟動子結合，促進CXCR4表達；CXCL12/CXCR4上調STAT3，STAT3與CXCR2啟動子結合，促進CXCR2表達。我們通過體外實驗和裸鼠淋巴結轉移瘤模型證實同時阻斷CXCR2與CXCR4通路抑制胃癌轉移效果最好。最後，我們利用臨床標本發現TAM、CXCL1、CXCL5、CXCR2和CXCR4表達均與胃癌患者預後相關，同時表達CXCR2和CXCR4的患者預後最差。因此，本研究闡明了胃癌細胞通過趨化因子和其受體調控微環境促進增生和轉移，趨化因子受體之間有協同作用，同時阻斷CXCR2與CXCR4才能更好地抑制胃癌轉移。研究結果為開發趨化因子和其受體作為胃癌治療新靶點提供理論依據，為胃癌的治療提供新的思路。
