《肝素寡糖抑制Aβ澱粉樣蛋白細胞毒性的構效關係研究》是依託山東大學，由靳嵐擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：肝素寡糖抑制Aβ澱粉樣蛋白細胞毒性的構效關係研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：靳嵐
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
本項目擬以肝素酶I酶解所得的肝素四糖、六糖、八糖、十糖和Aβ40為研究對象，通過MTT法檢測肝素寡糖影響體外神經細胞存活率來表明肝素寡糖可以抑制Aβ40的細胞毒性，通過預保護和損傷修復模型驗證肝素寡糖對神經細胞具有保護作用。利用液相NMR技術結合分子對接計算的方法，研究肝素寡糖與Aβ40間的相互作用，輔助ITC技術獲得熱力學參數，從分子水平上確定肝素寡糖與Aβ40相互作用的差異性，進而確定其細微結構的構效關係，明確其與Aβ40結合所必須的最小活性結構的獨特性，為將明確活性中心的肝素寡糖作為有效治療AD的藥物提供良好的理論基礎。
結題摘要
阿爾茲海默症（Alzheimer’s Disease, AD）俗稱老年痴呆症，是老年群體中最常見的神經退行性疾病，2015年全球發病人數已經超過4680萬，預計到2050年將達到1.3億，我國人口老齡化形勢也日趨嚴重，這將為社會醫療及保障帶來沉重的負擔，因此，預防及治療手段的改善對延緩發病及減輕病症則成為刻不容緩的課題。目前，臨床治療仍處於AD發病後的症狀控制階段，治療效果很有限。AD的發病機制仍然不是完全清楚，但澱粉樣蛋白斑塊和Tau蛋白異常是廣為接受的兩種標誌物，深入研究兩者的發生及發展過程將為有效的預防和治療AD提供良好的理論指導。β澱粉樣蛋白（β-amyloid peptide，Aβ）是澱粉樣斑塊的主要成分，本項目以Aβ為研究對象，探索有效抑制Aβ神經毒性的機制。 本項目為基礎研究，以AD主要致病機制的關鍵分子Aβ為研究對象，通過細胞活性實驗證明了肝素寡糖能夠有效抑制Aβ的神經毒性，恢復細胞活力，製備了3種具有明確硫酸化位點的肝素四糖，利用HDX-MS和NMR技術分別研究了3種肝素四糖及已上市抗凝血藥物磺達肝癸鈉與Aβ的相互作用情況，通過比對肝素寡糖細微結構差異，如硫酸化個數及位點，糖醛酸類型等差異性，確定了寡糖與Aβ相互作用過程中參與結合的官能團和必要結構，推斷出具有抑制Aβ神經毒性的最小活性寡糖序列為HexA-GlcNS-IdoA2S-GlcNS6S，且該片段不具有抗凝血活性，因此不會有出血的副作用，從分子水品上闡明了兩者相互作用的機制，為製備明確結構的肝素寡糖類藥物用於治療神經退行性疾病提供了良好的理論基礎，具有指導糖類藥物生產的套用價值。
