肝癌細胞中ChREBP與ERα相互作用的分子機制和功能研究

《肝癌細胞中ChREBP與ERα相互作用的分子機制和功能研究》是依託上海交通大學，由吳麗芳擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：肝癌細胞中ChREBP與ERα相互作用的分子機制和功能研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：吳麗芳
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

肝癌作為一種與代謝綜合症密切相關的癌症，其代謝調控機制倍受關注。已知轉錄因子ChREBP為肝癌細胞代謝和增殖所必需，我們的前期工作顯示FLII是ChREBP的轉錄共抑制因子。已知FLII是雌激素受體（ER）的轉錄共激活因子，我們發現ChREBP與FLII和ERα均存在相互作用並且ChREBP能抑制ERα的活性。我們推測ERα可能通過調控肝癌細胞中ChREBP的轉錄活性而調節肝癌細胞的代謝和增殖。本課題將深入研究：（1）ChREBP與ERα相互作用的分子機制，及FLII是否調控ChREBP與ERα的相互作用；（2） ChREBP是否及如何調控肝癌細胞中ERα的生理功能，此調控作用是否依賴FLII的存在；（3） ERα是否及如何調控肝癌細胞中ChREBP的生理功能。本研究結果將有助於設計針對ChREBP和ERα相互作用的分子藥物來調節肝癌細胞代謝與增殖，從而為肝癌治療提供新的分子靶點。

結題摘要

肝癌作為一種與代謝綜合症密切相關的癌症，其代謝調控機制倍受關注。在本研究中我們得到如下結果。在肝癌細胞中，內源ERα和ChREBP存在相互作用，且存在免疫螢光共定位。ERα 截短體ERα-181-282、ERα-283-595和ChREBP免疫共沉澱。ChREBP 截短體ChREBP1-753與ERα免疫共沉澱。雌激素促進ERα的核定位，但不影響ChREBP的定位。當雌激素存在時，過表達ERα抑制ChREBP對下游靶基因ACC的轉錄激活，CHIP顯示過表達ERα抑制ChREBP與其下游靶基因TXNIP和ACC的結合。與對照相比，ChREBP敲除的小鼠肝臟中ERα表達水平增加。HepG2細胞中過表達ERα且存在雌激素時，葡萄糖攝取減少，乳酸的生成減少，氧消耗量減少，細胞增殖減慢。已知ChREBPβ是ChREBPα的靶基因。我們發現共表達ERα和ChREBPα，ERα和ChREBPβ，並且存在雌激素時ChREBPβ啟動子的轉錄活性降低並且此抑制作用可能是通過降低ChREBPα或ChREBPβ的蛋白水平實現。本研究結果不僅揭示了ERα和ChREBP相互作用的分子機制和生理意義，而且將為設計針對ChREBP和ERα相互作用的分子藥物來調節肝癌細胞代謝與增殖提供新策略。