轉錄因子ChREBP調節肝癌細胞代謝和增殖的分子機制研究

《轉錄因子ChREBP調節肝癌細胞代謝和增殖的分子機制研究》是依託上海交通大學，由童雪梅擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：轉錄因子ChREBP調節肝癌細胞代謝和增殖的分子機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：童雪梅
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

肝癌作為一種與代謝綜合症緊密相關的癌症，其代謝機制研究正受到廣泛關注。已知ChREBP對於調節正常肝臟細胞的葡萄糖和脂肪酸代謝以及脂肪肝形成起到重要作用。我們已發表的研究首次證明ChREBP的表達對於肝癌細胞增殖是必需的，但是ChREBP調節肝癌細胞代謝和增殖的具體分子機制尚不清楚。本課題將通過以下四項研究深入了解ChREBP如何調節肝癌細胞代謝和增殖：1、研究調節ChREBP基因表達的上游糖代謝信號通路；2、研究ChREBP的乙醯化修飾是否調節ChREBP的轉錄活性和肝癌細胞增殖；3、通過蛋白質組學的方法尋找ChREBP的蛋白相互作用網路及轉錄複合體的組成；4、通過染色質免疫沉澱和測序結合的方法（ChIP-Seq）系統性鑑定直接受ChREBP調節的靶基因。本課題將為下一步開發ChREBP表達和轉錄活性抑制藥物用於肝癌防治的臨床研究提供理論基礎，從而為肝癌治療提供新的分子靶點。

結題摘要

ChREBP是肝臟中調控糖脂代謝的關鍵轉錄因子,葡萄糖不僅能夠促進ChREBP轉錄,而且可以通過調控ChREBP翻譯後修飾增加細胞核內ChREBP水平和活性。與癌旁組織相比，ChREBP在肝癌組織中表達增加。我們已發表的研究表明ChREBP是維持肝癌細胞糖酵解、合成性代謝和細胞增殖必需的，但是 ChREBP 調節肝癌細胞代謝和增殖的具體分子機制尚不清楚。 在本課題的資助下，我們按照原計畫主要進行了以下研究：1、我們發現糖尿病患者體內增多的晚期糖基化終末產物（AGEs）作為一種糖代謝信號，通過增加肝癌細胞活性氧（ROS）水平進而誘導轉錄因子ChREBP的表達和激活。AGEs能夠加快肝癌細胞增殖速率，並且ChREBP對於AGEs促進肝癌細胞增殖至關重要。2、在對於葡萄糖促進ChREBP轉錄的機制研究中，我們發現轉錄因子HNF4alpha是介導葡萄糖促進ChREBP轉錄效應的重要因子。3、我們通過蛋白質組學方法尋找與ChREBP相互作用的蛋白並探討ChREBP調控轉錄的分子機制，發現Flightless-I（FLII）是肝癌細胞中ChREBP轉錄複合體的重要組分，FLII負調控ChREBP的轉錄活性，是ChREBP的轉錄共抑制因子。4、已知乙醯轉移酶p300與ChREBP相互作用，增加ChREBP蛋白乙醯化水平和轉錄活性，但是動態調控ChREBP乙醯化修飾的去乙醯化酶尚不明確。我們發現去乙醯化酶Sirt1和HDAC1與ChREBP結合，降低ChREBP乙醯化修飾水平和蛋白穩定性。5、已知轉錄因子ChREBP可以被泛素化修飾，但是調控ChREBP泛素化修飾的E3連線酶未知，ChREBP泛素化修飾的分子機制也不明確。我們發現泛素E3連線酶Smurf1與ChREBP結合，增加ChREBP蛋白泛素化水平，改變ChREBP的細胞內定位。 我們圍繞調控ChREBP的上游信號通路、ChREBP的轉錄複合體組成和翻譯後修飾等方面對於ChREBP調控肝癌細胞代謝和增殖的分子機制進行了一系列研究，不僅將有助於從代謝角度全面分析肝癌的發病機理，並且為糖尿病患者肝癌風險增加提出了可能的新機制，也將為設計針對轉錄因子ChREBP及其結合蛋白的小分子藥物防治肝癌提供創新性思路。