肌強直性肌病

肌強直性肌病(myotonic myopathies) 系指骨骼肌在隨意收縮或受物理刺激收縮後不易立即放鬆，電刺激、機械刺激時肌肉興奮性增高，重複收縮或重複電刺激後骨骼肌鬆弛，症狀消失； 寒冷環境中強直加重；肌電圖檢查呈現連續的高頻放電現象為特徵的一組肌肉疾病。

基本介紹

• 西醫學名：肌強直性肌病(
• 英文名稱：myotonic myopathies
• 所屬科室：內科 - 神經內科
• 傳染性：無傳染性

疾病分類

肌強直性肌病根據臨床表現和病因的不同分為強直性肌營養不良症、先天性肌強直和先天性副肌強直。

強直性肌營養不良症

疾病簡介

強直性肌營養不良症（myotonic dystrophy，DM）是一組以肌無力、肌強直和肌萎縮為特點的多系統受累的常染色體顯性遺傳病。除骨骼肌受累外，還常伴有白內障等多系統受累表現。發病率為13.5/10萬。本病具有高度臨床異質性，即不同家系間和同一家系內部患者病情嚴重程度相差很大。根據臨床表現和致病基因的不同分為I型和II型。

病因及發病機制

強直性肌營養不良I型（DM1）致病基因是位於19號染色體長臂（19q13.3），的萎縮性肌強直蛋白激酶（DMPK），編碼582個胺基酸。該基因的3′-端非翻譯區存在一個三核苷酸串聯重複序列（CTG）的異常擴增。而DM2致病基因是位於3q21的ZNF9，該基因內含子1中的四核苷酸串(CCTG) 異常延伸引起的DM2。目前認為DM是RNA介導的疾病，選擇性的剪接異常是臨床出現多系統損害的原因。

病理

肌活檢病理可見肌纖維大小不一，Ⅰ型肌纖維選擇性萎縮，Ⅱ型肌纖維可見肥大。可見到肌細胞核內移增加，縱切面上呈鏈狀排列，稱為鏈狀核。環狀纖維和肌漿塊常見。病情嚴重時可見肌內衣、肌束衣結締組織和脂肪組織明顯增生，肌纖維壞死、再生明顯。

臨床表現

DM的臨床症狀多種多樣，累及多系統，包括肌肉、心臟、晶狀體、內分泌腺、中樞神經系統等。發病年齡及起病形式多在30歲以後隱匿起病，男性多於女性，進展緩慢，肌強直在肌萎縮之前數年或同時發生。病情嚴重程度差異較大，部分患者可無自覺症狀，僅在查體時才被發現有異常。

1.肌肉：DM1患者的臨床症狀主要是肌無力、肌萎縮、肌強直。肢體遠端肌無力明顯早於、重於近端，伸肌重於屈肌。疾病早期可出現脛骨前肌無力和足下垂。早期也有面部肌無力表現，但很難被患者察覺。頸肌無力，頸稍前屈也是該病早期體徵，表現為患者頭部從枕頭上抬起困難。萎縮最先累及四肢遠端肌肉，尤其是指屈肌，可導致手部失去功能。肢體遠端肌萎縮明顯早於、重於肢體近端。可有顳肌、咀嚼肌萎縮，顴骨突出，面容瘦長，呈典型“斧頭狀臉”，胸鎖乳突肌萎縮致頸部細長，頭前傾，呈“鵝頸”。肌強直症狀是肌肉用力收縮後不能正常放鬆，可影響面肌、舌肌肉，引起說話、咀嚼和吞咽困難。叩擊舌肌，大魚際肌可出現肌球或肌肉凹陷。

2.心臟：心臟受累症狀包括傳導阻滯，房撲，房顫等。William等通過對406名成年DM1患者進行ECG來評估ECG預測心臟突然死亡是否有效，規定ECG嚴重異常的標準是非竇性心律，PR間期≥240m,QRS波≥120m或存在2度/3度房室傳導阻滯。結果發現DM1患者有發生心律不齊和突然死亡的高風險。有嚴重ECG異常和房性心律不齊的患者可預測其有發生突然死亡的危險。

3.晶狀體：以晶狀體後囊皮質渾濁為主。裂隙燈檢出白內障有助於早期診斷。

4．內分泌腺：已發現DM1患者具有多種內分泌異常表現，主要是胰島素抵抗，但很少發現症狀明顯的糖尿病，男性有前額脫髮，睪丸萎縮並生殖能力下降的症狀。34名無糖尿病的DM1患者測量其血清瘦素（leptin）即脂肪激素濃度（生理情況下，血清leptin水平與體重指數BMI呈正相關，與睪酮水平呈負相關），發現DM1患者有BMI增加，胰島素抵抗，血清瘦素濃度增加，但DM1患者沒有代謝綜合徵的其它症狀如葡萄糖不耐受，高血壓等。男性DM1患者有高水平瘦素可能是由性腺功能減退和血清睪酮含量降低引起。在該研究中發現只有男性DM1患者血清瘦素水平明顯升高，而女性DM1患者升高水平輕微。

5.中樞神經系統相關症狀： DM1認知功能損害與CTG重複序列長度之間有關聯。被檢查的DM1患者執行功能，計算力，注意力，速度，視空間功能，面部表情識別能力得分低於標準值。CTG重複序列擴增數越大，與上述能力有關的測試得分越低。因此在臨床工作中對DM1患者應評估其認知功能缺陷，同時可通過測定CTG重複序列擴增數預測DM1發生認知功能缺陷的程度。對200名DM1患者進行神經心理學評估發現60%的患者有易疲勞的症狀，30%的患者有日間嗜睡（Excessive Daytime Sleepiness）的症狀,日間嗜睡的患者更容易疲勞而易疲勞的患者白天更容易嗜睡。數據統計患者易疲勞症狀的發生率是日間嗜睡的2倍，但也可能是一些患者因為覺得睡覺是一種性格軟弱、缺乏主動性的表現，不願將其主觀感受描述為瞌睡或睏倦，而是將其描述為疲勞。因此實際的易疲勞症狀發生率可能要低一些。

6.DM2 患者臨床表現與DM1基本相似，只是肌無力和肌萎縮以近端為主，常伴有肌痛，至今無先天起病的報導。

輔助檢查

1. 血清CK和LDH等酶正常或輕度升高。

2. 肌電圖典型的肌強直放電對診斷具有重要意義。受累肌肉出現連續高頻強直波逐漸衰減，肌電圖揚聲器發出一種類似轟炸機俯衝樣聲音。

3.肌肉活組織檢查，典型者可見Ⅱ型肌纖維肥大，Ⅰ型肌纖維萎縮，伴大量核內移，可見肌漿塊和環狀肌纖維，以及肌纖維的壞死和再生。

4.基因檢測患者染色體19q13.3的肌強直蛋白激酶基因的3′-端非翻譯區的CTG重複順序異常擴增超過40次重複（正常人為5~40），即可確診。

5. 顱腦MRI：DM1患者腦部MRI研究發現腦體積減少,腦室擴大,局灶性白質受損，皮質萎縮。與正常人相比DM1患者的胼胝體和垂體更小，而頂葉皮質體積減少不明顯。15名DM1患者進行運動測試，右手拇指按順序重複觸摸其餘四指，同時使用fMRI研究患者的大腦活動。發現與正常人相比DM1患者的雙側感覺運動區頂下小葉、基底神經節、丘腦和同側運動前區、補充運動區活動增強。分析疾病與年齡的關係時發現，DM1患者隨年齡增長，其雙側感覺運動區和對側頂區功能運動活動比正常對照組改變更大。DM1患者腦部可能通過一些改變如重組和重新分配功能區來代償患者老化過程中發生的超微結構和神經化學改變。

診斷

根據常染色體顯性遺傳史，中年緩慢起病，臨床表現為全身骨骼肌強直、無力及萎縮，同時具有白內障、禿頂、內分泌和代謝改變等多系統受累表現。肌電圖呈典型的肌強直放電，DMPK基因的3′-端非翻譯區的CTG重複順序異常擴增超過37次，肌肉活檢為肌源性損害，血清CK水平正常或輕度升高，診斷一般不困難。

鑑別診斷

臨床上主要與其他類型的肌強直鑑別。

1.先天性肌強直：與強直性肌營養不良症的主要區別點是肌強直及肌肥大，貌似運動員但肌力減弱，無肌萎縮和內分泌改變。

2.先天性副肌強直（paramyotonia congenital）先天性副肌強直（paramyotonia congenital）：突出的特點是出生後就持續存在面部、手、上肢遠端肌肉遇冷後肌強直或活動後出現肌強直和無力，如冷水洗臉後眼睛睜開緩慢，在溫暖環境下症狀迅速消失，叩擊性肌強直明顯。常染色體顯性遺傳，致病基因定位在17q23。患者壽命正常。

3.高血鉀型周期性癱瘓：10歲前起病的弛緩性癱瘓伴肌強直，發作時血鉀水平升高、心電圖T波增高，染色體17q13的α-亞單位基因的點突變檢測可明確診斷。

4.神經性肌強直（neuromyotonia）：又稱Isaacs?syndrome，兒童及青少年期隱匿起病，緩慢進展，臨床特徵為持續性肌肉抽動和出汗，腕部和踝部持續或間斷性痙攣。

先天性肌強直

病因及發病機制

先天性肌強直是由位於染色體7q35的氯離子通道（chloride channel，CLCN1）基因突變所致。該基因編碼的骨骼肌電壓門控性氯離子通道蛋白，是一跨膜蛋白，對骨骼肌細胞膜內外的氯離子的轉運起重要作用。當CLCN1基因點突變引起氯離子通道蛋白主要疏水區的胺基酸替換，使氯離子的通透性降低從而誘發肌強直。

病理

光鏡下肌纖維肥大，肌漿增多，肌膜核心增多且核中心移位，肌纖維橫紋不清，主要累及Ⅱ型肌纖維，也可見少數肌纖維萎縮，可有肌小管聚集。

臨床表現

1.起病年齡多數患者自嬰兒期或兒童期起病，也有在青春期起病者。肌強直及肌肥大逐漸進行性加重，在成人期趨於穩定。

2.肌強直全身骨骼肌普遍性肌強直。患者肢體僵硬、動作笨拙，靜息後初次運動較重，如久坐後不能立即站立，靜立後不能起步，握手後不能放鬆，但重複運動後症狀減輕。面部、下頜、舌、咽和上肢肌強直較下肢明顯，在寒冷的環境中上述症狀加重。叩擊肌肉可見肌球。呼吸肌及尿道括約肌受累可出現呼吸及排尿困難，

3.肌肥大全身骨骼肌普遍性肌肥大，酷似運動員。肌力基本正常，無肌肉萎縮，感覺正常，腱反射存在。

4.其他部分患者可出現精神症狀，如易激動、情緒低落、孤僻、抑鬱及強迫觀念等。心臟不受累，患者一般能保持工作能力，壽命不受限。

輔助檢查

肌電圖檢查出現肌強直電位，揚聲器發出轟炸機俯衝般或蛙鳴般聲響。肌肉活組織檢查示肌纖維肥大、核中心移位可以不明顯。血清肌酶正常，心電圖正常。

診斷

根據陽性家族史，臨床表現為嬰兒期或兒童期起病的全身骨骼肌普遍性肌強直、肌肥大，結合肌電圖、肌活檢以及血清肌酶檢查可以作出診斷。

先天性副肌強直

疾病簡介

先天性副肌強直(paramyotoniacongenital，PC)為一常染色體顯性遺傳疾病，臨床特點為突發性肌強直，運動誘發或連續運動時加重，寒冷時運動誘發的肌強直更嚴重；易累及面、頸、上肢遠端肌肉；持續運動、寒冷時出現力弱。新生兒或成人均可發病。

病因及發病機制

先天性副肌強直呈常染色體顯性遺傳，致病基因定位於17q35, 編碼骨骼肌門控鈉通道蛋白。該基因突變，造成鈉通道蛋白功能障礙，主要為失活異常，鈉離子連續進入胞內，肌膜持續去極化，出現肌強直。

臨床表現

1.先天性副肌強直表現為肌強直、發作性力弱。肌強直症狀累及面部，呈面具臉或僵硬感，在遇冷、遇風、冷雨時發生，幾秒鐘內眼不能睜開，新生兒不能用冷毛巾拭面，在冷的環境中工作時，手指發僵不能活動。

2.肌肉力弱持續數分鐘，也可持續幾小時。

3.肌痛、肌肉萎縮、肌肥大均少見。

4.無叩擊性肌強直。

實驗室檢查

1.血凊CK升高

2.肌電圖 肌肉受冷時有纖顫樣電活動，運動單位正常。

3.肌肉病理 無特徵性改變，但可見中心核增多、肌纖維大小不同、偶見肌纖維空泡形成。

4.誘發試驗：將前臂或手浸浴在冰水中15-20分鐘，測定屈指長肌的等長收縮的肌力和鬆弛時間，病人收縮肌力下降10-50%以上，鬆弛時間延長0.5-50mS。也可測定誘發電位幅度，觀察波幅下降。

診斷

根據常染色體顯性遺傳家族史、運動、寒冷誘發肌肉僵直、肌肉力弱，肌電圖有肌強直電活動，血清CK升高可作出診斷。

鑑別診斷

1． 先天性肌強直 先天性肌強直為常染色體顯性遺傳疾病，表現為運動後肌肉鬆弛困難，寒冷因素雖可使症狀加重，但不如先天性副肌強直明顯，缺乏面、頸肌強直分布特徵。貌似運動員但肌力減弱。

2. 高鉀型周期性麻痹 高鉀型周期性麻痹有發作性肢體肌肉發僵，力弱，可有臨床或電性肌強直，但缺乏面部肌肉特徵性表現。劇烈活動後休息、肌餓、服鉀、寒冷、酗酒、過量碳水化合物、緊張誘發，如持續輕度運動、攝入碳水化合物可減輕或消除發作。溫度依賴性不如PC顯著。

疾病治療

肌強直疾病的治療問題包括藥物治療緩解症狀，避用某些藥物，防止肌強直症狀加重以及根據疾病類型作出不同處理。

1．慢心律（mexiletine）50-100 mg，3次/日，副作用有頭痛、焦慮、胃腸胃道反應、眩暈、運動失調、少見感覺異常、復視、精神障礙。

2. 妥卡尼（tocainide）妥卡尼為抗心律失常藥之一，200 mg，每日2-3次，副作用可見厭食、噁心、嘔吐、便秘、風疹、眩暈、頭痛、咳嗽、耳鳴等。妥卡尼用量及作用與慢心律類似，但有骨髓抑制的副作用，使用時應小心，嚴重傳導阻滯者禁忌。

3. 苯妥英鈉（Phenytoin）適用長期抗肌強直治療，對於有心肌傳導異常的病人，苯妥英鈉有一定作用，用量0.1-0.2 g，每日3次口服。但改善肌強直不夠顯著。長期服用有齒齦增生、眼球震顫、粒細胞減少等副作用。

4. 醋氮醯胺（acetazolamide）上述藥物無效時可選用醋氮醯胺，劑量250-750mg/d，分次服用，部分病人療效顯著，偶有不適、力弱。

5. 先天性肌強直者保暖可使肌強直減輕。

妥卡尼及慢心律對先天性肌強直最有效。上述藥物的作用機制不明，一般認為奎寧、苯妥英鈉對調節鈉通道，降低細胞膜的興奮性升高，以及提高有效鈉通道的數量，對細胞膜有穩定作用。

疾病預後

強直性肌營養不良個體間差別很大。起病越早預後越差，有症狀者多在45～50歲死於心臟病。症狀輕者可接近正常生命年限。先天性肌強直和副肌強直預後良好，壽命不受影響。

疾病護理

可適當康復訓練，包括理療、按摩和針灸等。