聶凌虎

1989年-1993年 瀋陽藥學院 微生物製藥專業 學士學位

1993年-1998年 中國醫學科學院 中國協和醫科大學 微生物藥學博士學位。 從事基因工程導向藥物的研究。

基本介紹

• 中文名稱：聶凌虎
• 國籍：中國
• 民族：漢族
• 職業：從事基因工程導向藥物的研究。
• 畢業院校：瀋陽藥學院，中國醫學科學院 ，哈佛大學
• 專業：腫瘤生物學與遺傳學
• 學歷：微生物藥學博士學位
• 學歷： 微生物製藥專業 學士學位

簡介

1989年-1993年 瀋陽藥學院 微生物製藥專業 學士學位

1993年-1998年 中國醫學科學院 中國協和醫科大學 微生物藥1989年-1993年 瀋陽藥學院 微生物製藥專業 學士學位

1993年-1998年 中國醫學科學院 中國協和醫科大學 微生物藥學博士學位。 從事基因工程導向藥物的研究。學博士學位。 從事基因工程導向藥物的研究。

1998年-2003年 美國哈佛大學博士後，先於哈佛醫學院Dana-Farber癌症研究所進行T細胞激活相關的免疫學方面的研究，後轉入哈佛公共衛生學院進行腫瘤抑制因子p53家族及酪氨酸激酶c-abl 相關的信號傳導方面的研究。

2003年-2009年 美國芝加哥大學，放射與細胞腫瘤學系，Research Professional Associate。繼續從事腫瘤抑制因子p53家族相關研究並致力於開發第二代的基因治療藥物與治療方法的研究。

2009年- 至今 中國科學院北京基因組研究所 腫瘤生物學與遺傳學研究組（趙永良組）。

迄今已在包括《Cancer Research》、《Molecular and Cellular Biology》和《The Journal of Biological Chemistry》等國際雜誌發表科學論文十餘篇。研究工作被廣泛引用，總引用次數超過300次。其中第一作者的文章被Nature等雜誌多次引用。

2005年曾獲得美國伊利諾州政府 Penny Severns Breast and Cervical Cancer Research Fund 基金資助，(Regulated Stability and Activity of p73 ) 。

主要研究領域

目前的研究方向：

1. DNA解旋酶(Helicases)活性異常在DNA 損傷修復，染色質重塑以及腫瘤進展中的作用。

2. 適於基因治療的新型病毒載體的構建研究。

將來的研究興趣：

1.依託中國科學院北京基因組研究所的強大的測序能力和生物信息學背景基礎，通過建立快速的，經濟的鑑定癌變組織基因突變的技術方法，構建對應的資料庫與數據分析、綜合評價系統，結合功能基因組的最新成果與技術在癌症的個性化治療方面進行攻關突破。

2. p53的結構與功能及其相關的癌症基因治療新技術。

3.基於WEB的p53基因突變與相應癌症的資料庫。

代表論著

1. Linghu Nie, Yumei Wang, Meghna Das Thakur, Qin Su, Yongliang Zhao, Yungfeng Feng. Regulation of U6 Promoter Activity by Transcriptional Interference in viral vector based RNAi.（Accepted by Genomics, Proteomics & Bioinformatics）2010.

2. Nie L, Sasaki M, Maki CG. Regulation of p53 nuclear export through sequential changes in conformation and ubiquitination. J Biol Chem. 2007 May 11;282(19):14616-25. Epub 2007 Mar 19.

3. Sasaki M, Nie L #, Maki CG. (# equal first author ) Mdm2 binding induces a conformational change in p53 that is opposed by heat-shock protein 90 and precedes p53 proteasomal degradation. J Biol Chem. 2007 May 11;282(19):14626-34. Epub 2007 Mar 15.

4. Zhang L, Nie L, Maki CG. P53 and p73 differ in their ability to inhibit glucocorticoid receptor (GR) transcriptional activity. Mol Cancer. 2006 Dec 6;5:68.

5. Zhu H, Nie L, Maki CG. Cdk2-dependent inhibition of p21 stability via a C- terminal cyclin-binding motif. J Biol Chem. 2005 Jun 17; J Biol Chem. 2005 Aug 12;280(32):29282-8. Epub 2005 Jun 17

6. Wu L, Zhu H, Nie L, Maki CG. A Link between p73 transcriptional activity and p73 degradation Oncogene 2004 May 13;23(22):4032-6

7. Cristillo AD, Nie L, Macri MJ, Bierer BE. Cloning and characterization of N4WBP5A, an inducible, CsA-sensitive, Nedd4 binding protein in human T lymphocytes. J Biol Chem. 2003 Sep 5; 278(36): 34587-97

8. Wong JS, Wang X, Carvou N, Nie L, Witte T, Chang HC. Replacement of the Stalk region of beta-chain enhances the coreceptor function of CD8. J Immunol. 2003 Jul 15; 171(2): 867-74.

9. Kawai H, Nie L, Yuan ZM. Inactivation of the NFB-Dependent Cell Survival, a Novel Mechanism for the Pro-Apoptotic Function of c-abl. Mol. Cell Biol. 2002 Sep; 22(17):6079-88.

10. Gu J, Kawai H, Nie L, Kitao H, Wiederschain D, Jochemsen AG, Parant J, Lozano G, Yuan ZM. Mutual dependence of Mdm2 and MDMX in their functional inactivation of p53. J Biol Chem 2002 May 31;277(22):19251-4

11. Gu J, Nie L, Wiederschain D, Yuan ZM. Identification of p53 sequence elements that are required for Mdm2-mediated nuclear export. Mol. Cell Biol. 2 1(24):8533-8546, 2001

12. Kawai H, Nie L, Yuan ZM. Dual role of p300 in the regulation of p53 stability. J Biol Chem 276(49):45928-32, 2001

13. Gu J, Nie L#, Kawai H and Yuan ZM. (# equal first author) Subcellular distribution of p53 and p73 are differentially regulated by Mdm2. Cancer Res 61 (18):6703-7, 2001

#為共同第一作者

專利：癌症個性化治療的相關專利正在申請過程中。

經典論作：基因治療，如何走出泥潭

基因本身是無法自己進入到細胞體內的，必須依靠一定的載體才行，而病毒就是最好的選擇，因為病毒可以侵入人體。可是病毒插入染色體後的位置是隨機的，誰也無法保證它不會突然觸碰到某些癌基因，治病不成，反把它們給激活了。

①將修飾的DNA注入載體

②載體結合到細胞膜

③載體通過囊泡進入細胞　④囊泡解體釋放出載體

⑤載體將新基因導入細胞核內

⑥細胞利用新基因表達蛋白

圖片來源：百度圖片

距離基因治療的第一例人體試驗已經過去二十多年了，然而，這項曾被寄予厚望的治療手段至今難以真正在臨床上實現套用，人們也經歷了從開始的盲目樂觀與熱情到意識到其副作用時的失望與懷疑。也許，回歸理性並堅持走下去，基因治療才有前途。

據2012年12月24日BBC報導，英國科學家分析了20個具有腸癌家族遺傳史的人的基因組，發現了兩處會引起腸癌發病率顯著升高的基因變異，分別是POLE和POLD1。POLE 和 POLD1是負責DNA損傷修復的基因，這兩個基因功能異常會導致損傷的DNA積累，從而有可能引起腸癌。而這一結果也被認為有助於醫生識別出腸癌高危人群，進行早期診斷和治療。

事實上，從2000年“人類基因組計畫”宣布有史以來的第一個人類基因組草圖完成，到2012年“千人基因組計畫”公布1092個高解析度人類基因組遺傳變異整合圖譜，人類譜寫的生命“天書”越來越精細，科學家們也試圖從中讀出遺傳和致病的密碼。然而，截至目前，美國FDI尚未批准任何一種用於臨床的基因治療藥物或者方法，基因治療並非如大眾希望的那樣可以成為一種常態化的治療手段。

副作用讓基因治療跌入谷底

所謂基因治療，就是把一個具有治療作用的基因放到病人的細胞中，藉此替換缺失和功能異常的基因，或者，藉此過度表達好的基因，把壞的基因遮蔽住，最終達到治療某種疾病的方法。

醫生可以選擇體內或者體外治療，前者是直接將攜帶基因的載體注射到受損細胞所在區域，後者則是抽取病人的血液或者骨髓，分離出未成熟的細胞，接著將基因送入這些細胞，再重新注射到病人的血液中。這些細胞會移動到骨髓，在那邊成熟並大量增殖，最終替換掉那些受損的細胞。

基因治療在1990年第一次進行了人體試驗，截至2004 年6月底，全世界範圍內基因治療的臨床試驗方案已有987 個。“基因治療一度在歐美掀起了一股研究熱潮。”中科院北京基因組研究所副研究員聶凌虎說。

可正當研究人員信心滿懷之時，幾起因基因治療而誘發的事故頓時讓這股熱潮跌入冰點。

自2000 年以來，法國巴黎內克爾醫院Fischer 教授對17 名患有嚴重聯合免疫缺陷病的兒童實施基因療法，正常的基因植入到患兒體內，修復有缺陷的免疫系統，當時療效很顯著，但是從2003 年開始，其中5名患者出現了類似白血病症狀，後有一名患病兒童死亡。

至此，美國FDA開始意識到基因治療可能具有潛在的、長期的副作用。大量基因治療臨床試驗被擱淺，人們對於基因治療的期望也跌入谷底。

基因載入不可控，一不小心搞破壞

其實，基因治療產生副作用的“罪魁禍首”就是輸送治療基因到達致病靶點的載體。

基因本身是無法自己進入到細胞體內的，必須依靠一定的載體才行，而病毒就是最好的選擇，因為病毒可以侵入人體。　理想的基因治療應該能根據病變的性質和嚴重程度的不同，調控治療基因在適當的組織器官內和以適當的水平或方式表達。可是，目前，科學家還不具備這樣的掌控力。

聶凌虎說，病毒插入染色體後的位置是隨機的，誰也無法保證它不會突然觸碰到某些癌基因，治病不成，反把它們給激活了。

“因為癌基因被激活的原理之一就是外源DNA插入過程中破壞了其本身的結構。”復旦大學生命科學學院教授李瑤解釋。

而讓李瑤始終不看好基因治療的，還在於腫瘤疾病幾乎都是多基因疾病，致病機制非常複雜。

在腫瘤領域，p53被視為最有分量的抑癌基因，50%以上的腫瘤疾病都與這個基因的功能缺失有關。2004年，深圳賽百諾基因技術有限公司推出了p53 抗癌注射液(又名“今又生”)，由我國SFDA批准上市，它也成為了全世界第一個正式用於臨床基因治療的藥物。

但聶凌虎告訴記者，此後，因其療效得不到業內的一致認可，開發者又陷入專利和股權官司，“今又生”並沒有獲得預想的口碑和經濟收益。　“p53的重要性毋庸置疑，但癌症並不是一股只有單個決口的洪流，一旦發病就是諸多關口一齊崩潰，攔得住p53，也很難攔住所有。”他表示。

推進基因治療，攻克“載體”難題是關鍵

目前，在基因治療領域，學界主要攻克的對象就是載體，通過改造使其提高安全性和效率。其中，非病毒載體就是一種新的研究方向。

非病毒載體最初在基因治療臨床試驗中的使用率很低，但它的生物安全性顯然要高於病毒載體。隨著脂質體、多聚物，以及它們的複合物等載體的出現，結合電脈衝、超聲等技術，一定程度上可以提高導入效率和靶向性。因此，聶凌虎認為，很難說，現在的小眾產品未來就不會超越主流的病毒載體。

而目前被認為最為理想的是一種被稱為腺相關病毒(AAV)的載體，它沒有毒性，不致病，宿主範圍廣，穩定性好。

美國費城兒童醫院和霍華德·休斯醫學研究所以及賓夕法尼亞大學聯合組成的一個研究小組已經在12名年齡介於8歲到44歲之間的利伯氏先天性黑內障(LCA)病人身上，使用了以這種無毒性小病毒為載體的基因療法。

研究人員將正常的基因RPE65植入眼部，在眼球後面產生感光色素，取代了那些因病喪失的色素，從而恢複眼部的光敏性。儘管該療法並沒有讓所有病人恢復正常視力，但是，有一半的人重見了光明。

不過，據聶凌虎介紹，國外還存在一種新的思路，那就是通過移植基因來改良造血幹細胞。造血幹細胞屬於骨髓細胞，它可以產生血液和免疫系統中所有的細胞，被改良造血幹細胞可以使宿主產生新的免疫系統，從而讓腫瘤消失，這與直接移植造血幹細胞的效果相似。同時，造血幹細胞是懸浮的，即使是病毒載體進入，在整個循環系統裡面，它們也能相對均勻地接觸這些懸浮的細胞，避免衝撞到“要命”的細胞而產生副作用。

美國印第安納州大學醫學院研究人員在動物實驗中就用通過改良的慢病毒載體將抗黑色素瘤T細胞受體基因插入到小鼠的造血幹細胞中，並最終完全消除了腫瘤。

“基因治療的突破也許會從造血幹細胞開始。”他認為。

基因診斷更成熟，治療主要靠引導

從開始的盲目樂觀與熱情到意識到副作用時的失望與懷疑，對於基因治療，人們正在回歸理性。正如李瑤說的，基因治療的確有一定價值，尤其在一些單基因遺傳病以及某些腫瘤疾病上，但它並不是萬能的，在當前的認識和技術水平下，大多還在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段，距離套用還差得很遠。

不過，專家們一致認為，相較於基因治療，基因診斷技術則要現實和成熟許多。據美國國家疾病控制中心基因檢測部公開的數據顯示，目前已存在1000多種疾病的基因診斷技術。

在那些已知致病基因的疾病診斷中，可以通過個人DNA的檢測，觀察是否存在染色體異常、對應基因有突變，或者基因表達程度問題，從而判斷疾病是否發生。

目前套用非常廣泛的應該是對新生兒單基因遺傳病以及染色體異常的篩選，比如地中海貧血、唐氏綜合症、色盲等等。　此外，對於成年人來說，還有例如線粒體基因突變糖尿病、鐮刀型貧血症、老年性痴呆等等，當然還有人們熟悉的一些癌症，比如結腸癌、乳腺癌等等。

而在聶凌虎看來，乳腺癌的基因診斷和治療模式是當前個體化基因醫療的一個理想模式。

BRCA1和BRCA2被稱為是乳腺癌的易感基因，一個女性如果發現攜帶這種基因，在70歲以前她有65%的幾率患乳腺癌，BRCA1和BRCA2基因檢測在已開發國家作為一項預防乳腺癌的手段早已進行。有意思的是，它們雖然“兇猛”，BRCA1突變者對化療的臨床反應率為100%，可以說非常敏感，化療的治癒效果自然很好。

“這種模式，即通過基因診斷先使疾病層層分型，再針對每種類型進行對應的引導治療。”聶凌虎坦言，單指基因治療，目前在臨床套用上也只能做到引導用藥、治療。