《聚醚類鹽黴素的生物合成機理解析》是依託上海交通大學，由姜春艷擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：聚醚類鹽黴素的生物合成機理解析
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：姜春艷
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
聚醚類鹽黴素不僅具有廣泛的抗雞球蟲和抗細菌的活性，而且能夠高效的殺死腫瘤幹細胞，具有潛在的臨床套用前景。但是，其生物合成機制迄今仍不十分清楚。前期研究發現，鹽黴素的生物合成中包含新穎的催化反應，如三元螺環的形成和聚醚鏈的釋放。. 本項目擬通過體外生化反應來表征甲基轉移酶類似酶SlnM催化三元螺環形成的酶促反應特徵，利用SlnM以及其與底物的共結晶的晶體結構來解釋SlnM的催化機制，並採用定點突變技術考察SlnM中關鍵胺基酸的功能，從而揭示SlnM催化的新穎反應。此外，本項目將通過體外生化反應來闡明環氧化水解酶SlnBI催化的聚醚鏈釋放機制，並確定聚醚鏈釋放在鹽黴素生物合成中發生的時間。最後，本項目還將結合體內和體外實驗考察鹽黴素生物合成中C20位的羥基化機制。對鹽黴素的生物合成機制的解析將豐富和擴展對聚醚類抗生素的認識，也為定向設計具有更高活性的鹽黴素衍生物和提高鹽黴素產量奠定基礎。
結題摘要
聚醚類鹽黴素不僅具有廣泛的抗雞球蟲和抗細菌的活性，而且能夠高效的殺死腫瘤幹細胞，具有潛在的臨床套用前景。但是，其生物合成機制迄今仍不十分清楚。前期研究發現，鹽黴素的生物合成中包含新穎的催化反應，如三元螺環的形成和聚醚鏈的釋放。本項目通過體外生化反應表征了甲基轉移酶類似酶SlnM催化三元螺環形成的酶促反應特徵，並採用定點突變技術考察了SlnM中關鍵胺基酸的功能，從而揭示了SlnM利用正電荷的催化新穎反應，相關研究成果發表在《德國套用化學》上。此外，本項目通過體外生化反應來闡明環氧化水解酶SlnBI催化的六元環形成及偶聯的聚醚鏈釋放機制。同時通過比較功能基因組研究，從代謝、調控和營養利用等角度闡明了鹽黴素的高產機制；通過P450基因缺失與聚酮雙結構替換，獲得了藥理活性明顯提升的抗真菌匹馬黴素的衍生物，並實現了基因工程高產（在AMB發表2篇論文，並獲得2項中國專利授權）。對鹽黴素的生物合成機制的解析將豐富和擴展對聚醚類抗生素的認識，也為定向設計具有更高活性的鹽黴素衍生物和提高鹽黴素產量奠定了基礎。
