《纖維結構不良中破骨細胞過度激活的分子機制研究》是依託上海交通大學，由范啟明擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：纖維結構不良中破骨細胞過度激活的分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：范啟明
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
纖維結構不良（FD）病因為GNAS突變，特徵為編織骨由纖維組織化生形成，破骨細胞過度激活。前期研究發現，GNAS突變上調MSCs中IL6和RANKL表達和激活單核巨噬細胞Ca2+-calmodulin-calcineurin和RANK-TRAF6-TAB2/TAK1通路而促進破骨細胞分化。因此本項目以“FD破骨細胞過度激活”為線索，以MSCs和單核巨噬細胞中GNAS突變為切入點，從成骨細胞-破骨細胞相互作用和破骨細胞本身兩個角度研究“MSCs中GNAS突變如何上調IL6和RANKL的表達從而促進破骨細胞分化”和“單核巨噬細胞中GNAS突變如何通過Ca2+-calmodulin-calcineurin和RANK-TRAF6-TAB2/TAK1通路促進破骨細胞分化”等問題，探索FD中破骨細胞過度激活的機制。並構建破骨細胞和MSCs特異的GNAS突變敲入小鼠對結果進行驗證並對FD表型進行挽救。
結題摘要
纖維結構不良病因為GNAS突變，特徵為編織骨由纖維組織化生形成，破骨細胞過度激活。本項目以“FD破骨細胞過度激活”為線索，以MSCs和單核巨噬細胞中GNAS突變為切入點，從成骨細胞-破骨細胞相互作用和破骨細胞本身兩個角度研究“MSCs中GNAS突變如何上調IL6和RANKL的表達從而促進破骨細胞分化”和“單核巨噬細胞中GNAS突變如何通過Ca2+-calmodulin-calcineurin和RANK-TRAF6-TAB2/TAK1通路促進破骨細胞分化”等問題，探索FD中破骨細胞過度激活的機制。研究結果證明：GNAS基因突變的MSCs可顯著地促進破骨細胞分化；IL6和RANKL是LV-R201H hMSCs促進破骨細胞分化的關鍵靶點；GNAS基因突變的單核巨噬細胞向破骨細胞分化的能力顯著增強；Ca2+-CalM-CN通路和RANK-TRAF6-TAB2/TAK1通路是介導突變GNAS增強RAW264.7破骨分化能力的關鍵靶點。而且，圍繞纖維結構不良中出現的“間充質幹細胞成骨分化障礙”，本項目亦進行了更深層次的研究。從表觀遺傳修飾和能量代謝兩個角度，我們發現：間充質幹細胞成骨分化過程中成骨標誌基因的啟動子區發生動態的和特異的表觀遺傳學修飾，這些修飾與成骨標誌基因的表達譜緊密相關；糖皮質激素骨質疏鬆小鼠的骨髓間充質幹細胞PPARγ基因啟動子區存在特異的表觀遺傳修飾，這些修飾與骨質疏鬆幹細胞成脂分化潛能增強有關；AMPK-Gfi1-OPN信號軸介導了AMPK對幹細胞成骨-成脂分化平衡的調節。本項目的研究深化了人們對纖維結構不良病理生理學表型的認識，揭示了間充質幹細胞定向分化的分子機制。
