纖維化心肌微組織模型構建及其力-電耦合機理研究

《纖維化心肌微組織模型構建及其力-電耦合機理研究》是依託西安交通大學，由徐峰擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：纖維化心肌微組織模型構建及其力-電耦合機理研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：徐峰
• 依託單位：西安交通大學

中文摘要

心肌纖維化是各類心臟病發生髮展的共同病理過程，成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞是導致纖維化的重要病理基礎。針對心肌纖維化過程中肌成纖維細胞對心肌組織力-電行為（即電-機械活動）影響的一些關鍵難點，擬運用細胞列印等前沿微納組織工程技術，構建一種高通量、功能性三維體外心肌微組織模型，通過微尺度上調控細胞分布、比例與取向性從技術層面實現心肌纖維化疾病模型精確、可控制備。在組織層面上建立一種可與實驗結果相驗證的心肌微組織力-電耦合數理模型，進而達到分別從單細胞和微組織水平上對心肌組織的力-電行為特性進行研究的目的，從而實現理論層面對纖維化心肌微組織模型功能的評價和最佳化指導。本項目的目標是通過創新性地將纖維化心肌微組織模型和力-電耦合數理模型相結合，進而闡明肌成纖維細胞對纖維化心肌組織力-電行為影響的機理和調控機制，為將來主動式、指向性利用所構建實驗、數理模型為臨床心肌纖維化的預防、治療和逆轉提供參考。

結題摘要

心肌纖維化是多種心血管疾病發展到一定階段的共同結構性病理特徵，對心肌組織的力-電微環境和功能行為具有重要影響。但是，目前有關纖維化三維心肌組織中細胞力-電回響規律和機制不清楚。本項目通過開發利用功能生物材料（如明膠–丙烯酸酐微凝膠和膠原-海藻酸鈣複合水凝膠）和生物製造技術（如光圖形花和三維生物列印），構建了功能性纖維化三維心肌微組織模型。通過水凝膠濃度和交聯方式的調控，實現了微組織中細胞三維剛度微環境調控；通過磁回響微凝膠的製備和無接觸磁力載入系統的開發，實現了微組織細胞三維拉伸力學微環境的調控；通過還原氧化石墨烯-絲素納米纖維複合材料的製備和電載入裝置的開發，實現了細胞電學微環境的調控。進一步開發了掃描電化學顯微鏡用於細胞形貌和微組織結構表征；開發了非接觸式磁力載入的表征方法，用於微組織力學行為表征；開發了基於稀土納米上轉化顆粒的凝膠螢光成像體系和基於轉換納米顆粒材料的螢光探針，分別用於表征水凝膠的降解和細胞示蹤。基於以上三維微組織模型以及細胞微環境的調控和表征體系，發現基質剛度升高可促使微組織模型中心肌成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化，而幹細胞可通過旁分泌的肝細胞生長因子的作用逆轉這一過程；進一步研究揭示了血管緊張素II -1型受體和Smad7信號通絡在上述過程中起到了重要作用；發現基質剛度和拉應變對三維微組織中細胞的鋪展、增殖、排布和凋亡等具有重要影響，尤其是拉應變可促使三維微組織中成肌細胞分化為肌管；並且，結果也表明電學刺激對心肌組織形成和功能化具有明顯促進作用。基於以上實驗結果，建立了細胞感知基質剛度的模型以及纖維化心肌微組織中肌成纖維細胞與心肌細胞力-電耦合模型，從理論層面為纖維化心肌微組織模型的構建和最佳化以及力-電回響機制提供了指導。本項目研究結果對心肌纖維化的病理機理探討以及心血管疾病的臨床預防和治療具有重要的促進作用。