《纈沙坦分散片及其製備方法》是陳益智於2006年10月27日申請的專利，該專利的公布號為CN101167723，申請公布日為2008年4月30日，發明人是陳益智。該發明屬於藥物技術領域。
《纈沙坦分散片及其製備方法》其中含有有效量的纈沙坦和藥用輔料，該輔料中包含崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑和表面活性劑，按纈沙坦100份計，崩解劑用量為2～50份，稀釋劑用量為10～150份，粘合劑的用量為2－25份，潤滑劑為0.5－20份，助流劑的用量為0.2－10份，表面活性劑0.1－2.5份；該發明還提供了所述纈沙坦分散片的製備方法，將纈沙坦分散片與其他劑型相比，具有分散狀態佳、崩解時間短、藥物溶出迅速，服用方便，生產成本低，不需要特殊設備，攜帶、運輸方便及穩定等優點。
2015年11月27日，《纈沙坦分散片及其製備方法》獲得第十七屆中國專利獎優秀獎。
基本介紹
- 中文名：纈沙坦分散片及其製備方法
- 申請人：陳益智
- 申請日：2006年10月27日
- 申請號：2006101430110
- 公布號：CN101167723
- 公布日：2008年4月30日
- 發明人：陳益智
- 地址：海南省海口市桂林洋經濟開發區海南皇隆製藥廠有限公司
- 分類號：A61K31/41(2006.01)、A61K9/20(2006.01)、A61K47/40(2006.01)、A61K47/38(2006.01)、A61P9/12(2006.01)
- 代理機構：海口興南專利商標代理有限公司
- 代理人：林尤懷
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,有益效果,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
血管緊張素II受體拮抗劑是1996年以後上市的新的一類抗高血壓藥物，由於其具有耐受性好、降壓確切的優點，2006年前已經廣泛套用於中國國內外臨床。其中纈沙坦是第二個研製成功的口服有效的、強效和特異性的血管緊張素II受體拮抗劑。
腎素-血管緊張素-醛固酮系統的活性激素是血管緊張素II，它可在ACE作用下由血管緊張素I轉化生成。血管緊張素II可與各種組織細胞膜上的特殊受體結合，它具有很廣泛的生理作用，特別是直接或間接參與血壓的調節。作為一個強效血管收縮劑，血管緊張素II具有直接的升壓作用，它還可導致鈉瀦留和醛固酮分泌增加。纈沙坦可選擇性作用於已知與血管緊張素II作用相關的AT1受體亞型。AT2亞型與心血管作用無關。纈沙坦對AT1受體沒有任何部分激動劑的活性，並且對AT1受體的親和力比對AT2受體更強大（約為20,000倍）。
20世紀80年代開發的ACE抑制劑是一類很有效的降血壓藥物，在藥理學上ACE抑制劑具有如下優點：（1）優於一般擴血管藥，血壓下降時，心、腎血流量不下降。（2）優於鈣拮抗劑，不會引起水、鈉瀦留，不加快心率。（3）優於a-阻滯劑，不會引起體位性低血壓。（4）優於老一代降壓藥，無中樞作用。（5）優於硝酸酯類藥物，無耐藥性，無肝臟首過效應。（6）無停藥反跳現象。但是ACE抑制劑存在著不可克服的不良反應，如非劑量相關性的刺激性乾咳（5％-20％），咽、喉、呼吸道和肺等致命性血管神經性水腫等。而纈沙坦對ACE 沒有抑制作用，也無促進緩激肽和P物質生成的作用；因而血管緊張素II受體桔抗劑不象ACE抑制劑那樣能引起咳嗽。臨床試驗表明，纈沙坦治療組乾咳發生率（2.6％）顯著低於ACE抑制劑治療組者（7.9％）（p＜0.005）。一項對曾接受ACE抑制劑治療並發乾咳症狀的患者進行的臨床試驗結果表明，服用纈沙坦、噻嗪類利尿劑、ACE抑制劑者，咳嗽的發生率分別為19.5％和19.0％，與ACE抑制劑組的咳嗽發生率68.5％相比有統計學差異（p＜0.05），其它與心血管調節密切相關的激素受體或離子通道，纈沙坦不與之結合或阻斷。而且高血壓患者服用纈沙坦，在血壓下降時不影響心率。
分散片是一種新劑型，並收載於英國藥典和中國藥典中。分散片放入水中可迅速崩解，分散形成均勻的混懸液，具有服用方便，生物利用度高的特點，分散片的製備方法、生產條件和生產工藝簡單；其服用方法更靈活，可以像普通片一樣吞服，也可以分散到水中服用。
發明內容
專利目的
該發明正是為了解決2006年10月之前的纈沙坦藥劑起效慢、生物利用度低的缺點，以提高療效、減少副作用而發明的纈沙坦分散片及其製備方法。
技術方案
《纈沙坦分散片及其製備方法》所採用的技術方案是：一種纈沙坦分散片，含有治療有效量的纈沙坦和藥用輔料。所述藥用輔料包括崩解劑和稀釋劑，其中崩解劑選自微晶纖維素、交聯聚維酮、可壓性澱粉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；該稀釋劑選自可壓性澱粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇中的一種或幾種；其中按纈沙坦100份計，所述崩解劑用量為2-50份，所述稀釋劑的用量為5-100份。
所述纈沙坦分散片中的藥用輔料還可以包括粘合劑、潤滑劑、助流劑和表面活性劑；粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮水溶液、澱粉漿和羥丙基甲基纖維素水 溶液中的一種或幾種；潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇和十二烷基硫酸鎂中的至少一種；助流劑選自滑石粉和二氧化矽硬脂酸鈣中的一種或幾種；表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、土溫80和司盤60中的一種或幾種；按纈沙坦100份計算，粘合劑的用量為2-25份，潤滑劑為0.5-20份，助流劑的用量為0.2-10份，表面活性劑0.1-2.5份。
所述纈沙坦分散片，按纈沙坦100份計算，其中崩解劑包括可壓性澱粉、微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉共2-50份；稀釋劑包括可壓性澱粉、微晶纖維素和甘露醇共10-150份；粘合劑為濃度範圍1-15％的羥丙基甲基纖維素水溶液2-20份，其中濃度單位是克/克；潤滑劑為硬脂酸鎂0.2-5份；助流劑為二氧化矽0.2-5份；表面活性劑為十二烷基硫酸鈉0.1-1.0份。
所述纈沙坦分散片，按纈沙坦100份計算，其中崩解劑共50份，包括可壓性澱粉2-30份、微晶纖維素2-30份和交聯羧甲基纖維素鈉3-20份；稀釋劑共100份，包括可壓性澱粉2-30份、微晶纖維素1-30份和甘露醇2-80份；粘合劑為濃度為1％的羚丙基甲基纖維素水溶液10份，其中濃度單位是克/克；潤滑劑為硬脂酸鎂2.5份；助流劑為二氧化矽5份；表面活性劑為十二烷基硫酸鈉0.8份。
該發明纈沙坦分散片的藥物組合物中含有纈沙坦和適宜藥用輔料，但該組合物中的藥用輔料包括但不限於（按100份纈沙坦計算）：
a.崩解劑：微晶纖維素：用量為2-30份；交聯聚維酮：用量為3-20份；可壓性澱粉：用量為2-30份；低取代羥丙基纖維素：用量為2-15份；或交聯羧甲基纖維素鈉：用量為2-20份。優選：微晶纖維素、可壓性澱粉和交聯羧甲基纖維素鈉，共用3-50份。
b.稀釋劑：可壓性澱粉：用量為2-30份；糊精：用量為1-25份；乳糖二用量為2-30份；微晶纖維素：用量為1-30份；甘露醇：用量為2-80份；優選：可壓性澱粉、微晶纖維素和甘露醇共用10-150份。
c.粘合劑：聚乙烯吡咯烷酮水溶液：濃度為1-15％，用量為5-80份；澱粉漿：用量為5-80份；羥丙基甲基纖維素水溶液：濃度為1-15％，用量為5-100份。優選：粘合劑為1％的羥丙基甲基纖維素水溶液用量為20-80份
d.潤滑劑：硬脂酸：用量為0.2-3份；聚乙二醇：用量為0.1-2份（多用固態的聚乙二醇）；硬脂酸鎂：用量為0.2-5份；滑石粉：用量為2-20份。優選：硬脂酸鎂0.2-5份。
e.助流劑：滑石粉：用量為0.1-5份；二氧化矽：用量為0.2-5份；硬脂酸鈣：用量為0.1-3份。優選：二氧化矽0.2-5份。
f.表面活性劑：十二烷基硫酸鈉：用量為0.1-1.0份土溫80：0.1-1.5份；司盤60：0.1-2份。優選：十二烷基硫酸鈉0.1-1.0份。
上述組成中，最優選纈沙坦100份，崩解劑聯50份，稀釋劑100份；粘合劑為60份；潤滑劑2.5份；助流劑5份；表面活性劑0.8份。
所述纈沙坦分散片的製備方法採用如下工藝流程製備：
A、纈沙坦過120目篩，微晶纖維素和澱粉過100目篩；
B、將纈沙坦、甘露醇、澱粉和微晶纖維素，混合均勻，加粘合劑和十二烷基硫酸鈉混合製成軟材，用18目篩製成顆粒；
C、顆粒在35-60℃乾燥4-6小時；
D、顆粒烘乾後加入二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、蘋果粉末香精和硬脂酸鎂混合，20目篩整粒；
E、最後壓片。
該發明纈沙坦製劑在抗高血壓和治療心衰方面進行了大量的臨床實驗，實驗表明服用纈沙坦分散片療效快、效果好且副作用小。
纈沙坦製劑在抗高血壓臨床實驗中，選擇了60個不同性別、年齡和種族的高血壓患者，入選患者的基礎舒張壓在（95-115）毫米汞柱之間，或坐位收縮壓在（160-200）毫米汞柱之間，單劑量口服纈沙坦分散片，每天一次服用160毫克，其中57人起始降壓時間在2小時內，3人起始降壓時間在2-3小時之間；58人最大 降壓效果出現在6小時內，2人最大降壓效果出現在6-7小時之間；60人降壓效果持續24小時；與服用同類同劑量藥品相比，基礎舒張壓降壓效果優於服用其它藥品約3-5毫米汞柱，坐位收縮壓降壓效果優於服用其它藥品約6-9毫米汞柱。
纈沙坦製劑在治療心衰臨床實驗中，選擇了60個不同性別、年齡和種族的心衰臨床患者，單劑量口服纈沙坦分散片，每天一次服用80毫克，其中59人病症有明顯好轉。
有益效果
《纈沙坦分散片及其製備方法》的有益效果是提高了纈沙坦藥劑的療效，減少了對人體的副作用。分散片放入水中可迅速崩解，分散形成均勻的混懸液，具有服用方便，生物利用度高的特點。該發明所提供分散片的製備方法具有生產工藝簡單，不需要特殊的生產設備，成本低。
權利要求
1.一種纈沙坦分散片，含有治療有效量的纈沙坦和藥用輔料；其特徵在於：所述藥用輔料包括崩解劑和稀釋劑，其中崩解劑選自微晶纖維素、交聯聚維酮、可壓性澱粉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；該稀釋劑選自可壓性澱粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇中的一種或幾種；其中按纈沙坦100份計，所述崩解劑用量為2-50份，所述稀釋劑的用量為5-100份。
2.根據權利要求1所述的纈沙坦分散片，其特徵在於：所述藥用輔料還可以包括粘合劑、潤滑劑、助流劑和表面活性劑；粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮水溶液、澱粉漿或羥丙基甲基纖維素水溶液中的一種或幾種；潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇和十二烷基硫酸鎂中的一種或幾種；助流劑選自滑石粉和二氧化矽硬脂酸鈣中的至少一種；表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、土溫80和司盤60中的至少一種；按纈沙坦100份計算，粘合劑的用量為2-25份，潤滑劑為0.5-20份，助流劑的用量為0.2-10份，表面活性劑0.1-2.5份。
3.根據權利要求1所述的纈沙坦分散片，其特徵在於：按纈沙坦100份計算，其中崩解劑包括可壓性澱粉、微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉共2-50份；稀釋劑包括可壓性澱粉、微晶纖維素和甘露醇共10-100份；粘合劑為濃度範圍1-15％的羥丙基甲基纖維素水溶液2-20份，其中濃度單位是克/克；潤滑劑為硬脂酸鎂0.2-5份；助流劑為二氧化矽0.2-5份；表面活性劑為十二烷基硫酸鈉0.1-1.0份。
4.根據權利要求3所述的纈沙坦分散片，其特徵在於：按纈沙坦100份計算，其中崩解劑共50份，包括可壓性澱粉2-30份、微晶纖維素2-30份和交聯羧甲基纖維素鈉3-20份；稀釋劑共100份，包括可壓性澱粉2-30份、 微晶纖維素1-30份和甘露醇2-80份；粘合劑為濃度為1％的羚丙基甲基纖維素水溶液10份，其中濃度單位是克/克；潤滑劑為硬脂酸鎂2.5份；助流劑為二氧化矽5份；表面活性劑為十二烷基硫酸鈉0.8份。
5.根據權利要求1、2、3或4之一所述的纈沙坦分散片的製備方法，其特徵在於：纈沙坦分散片採用如下工藝流程製備：
A、纈沙坦過120目篩，微晶纖維素和澱粉過100目篩；
B、將纈沙坦、甘露醇、澱粉和微晶纖維素，混合均勻，加粘合劑和十二烷基硫酸鈉混合製成軟材，用18目篩製成顆粒；
C、顆粒在35-60℃乾燥4-6小時；
D、顆粒烘乾後加入二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、蘋果粉末香精和硬脂酸鎂混合，20目篩整粒；
E、最後壓片。
實施方式
實施例1
1000片用量：纈沙坦80克、甘露醇50克、澱粉30克、微晶纖維素30克、交聯羧甲基纖維素鈉10克、二氧化矽4克、硬脂酸鎂2克、蘋果粉末香精1克、十二烷基硫酸鈉0.3克、1％羥丙甲纖維素水溶液75毫升。
製備工藝：纈沙坦過120目篩；微晶纖維素和澱粉過100目篩；按處方量準確稱取纈沙坦、甘露醇、澱粉和微晶纖維素，混合均勻，加粘合劑（十二烷基硫酸鈉加入粘合劑中）混合製成軟材，用18目篩制粒；顆粒在50℃乾燥4-6小時；顆粒烘乾後加入二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、蘋果粉末香精和硬脂酸鎂混合，20目篩整粒；壓片。
實施例2
1000片用量：纈沙坦80克、甘露醇50克、澱粉30克、微晶纖維素30克、交聯羧甲基纖維素鈉10克、二氧化矽4克、硬脂酸鎂2克、蘋果粉末香精1克、十二烷基硫酸鈉0.3克、1％羥丙甲纖維素水溶液75毫升。
製備工藝：纈沙坦過120目篩；微晶纖維素和澱粉過100目篩；按處方量準確稱取纈沙坦、甘露醇、澱粉和微晶纖維素，混合均勻，加粘合劑（十二烷基硫酸鈉加入粘合劑中）混合製成軟材，用18目篩制粒；顆粒在35℃乾燥4-6小時；顆 粒烘乾後加入二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、蘋果粉末香精和硬脂酸鎂混合，20目篩整粒；壓片。
實施例3
1000片用量：纈沙坦80克、甘露醇50克、澱粉28克、微晶纖維素35克、交聯聚維酮8克、二氧化矽4克、硬脂酸鎂2克、蘋果粉末香精1克、十二烷基硫酸鈉0.3克、1％羥丙甲纖維素水溶液75毫升。
製備工藝：纈沙坦過120目篩；微晶纖維素和澱粉過100目篩；按處方量準確稱取纈沙坦、甘露醇、澱粉和微晶纖維素，混合均勻，加粘合劑（十二烷基硫酸鈉加入粘合劑中）混合製成軟材，用18目篩制粒；顆粒在50℃乾燥4-6小時；顆粒烘乾後加入二氧化矽、交聯聚維酮、蘋果粉末香精和硬脂酸鎂混合，20目篩整粒；壓片。
實施例4
1000片用量：纈沙坦80克、甘露醇50克、澱粉28克、微晶纖維素35克、交聯聚維酮8克、二氧化矽4克、硬脂酸鎂2克、蘋果粉末香精1克、十二烷基硫酸鈉0.3克、1％羥丙甲纖維素水溶液75毫升。
製備工藝：纈沙坦過120目篩；微晶纖維素和澱粉過100目篩；按處方量準確稱取纈沙坦、甘露醇、澱粉和微晶纖維素，混合均勻，加粘合劑（十二烷基硫酸鈉加入粘合劑中）混合製成軟材，用18目篩制粒；顆粒在60℃乾燥4-6小時；顆粒烘乾後加入二氧化矽、交聯聚維酮、蘋果粉末香精和硬脂酸鎂混合，20目篩整粒；壓片。
榮譽表彰
2015年11月27日，《纈沙坦分散片及其製備方法》獲得第十七屆中國專利獎優秀獎。
