《繼發性痛敏的脊髓異源性LTP機制》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由羅層擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：繼發性痛敏的脊髓異源性LTP機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：羅層
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
外周組織損傷或炎症導致生理性疼痛轉變為持續慢性的臨床病理性疼痛，表現為長時程的原發性痛敏和繼發性痛敏及觸誘發痛。但是疼痛持續慢性化的神經機制至今仍不甚清楚。儘管以往的研究報導脊髓水平初級傳入纖維和脊髓背角痛覺神經元之間突觸傳遞的同源性LTP現象是介導疼痛持續慢性化的主要細胞分子機制，然而其僅能解釋發生於組織損傷部位的原發性痛敏，而不足以解釋發生於組織損傷部位以外的繼發性痛敏。本申請人在近期研究的基礎上提出組織損傷後在脊髓水平除了發生同源性LTP外，同時還誘發了異源性LTP，其可能是介導繼發性痛敏或觸誘發痛的細胞和分子機制。因此本項目將結合套用離體脊髓薄片膜片鉗技術、立體定位注射技術探討臨床病理性痛條件下在初級傳入纖維和脊髓背角痛覺神經元之間是否發生了異源性LTP現象及介導其發生的細胞分子機制，以期為闡明臨床病理性痛尤其是繼發性痛敏的發生機制提供理論基礎，為治療臨床病理性痛提供新的鎮痛策略。
結題摘要
外周組織損傷或炎症導致生理性疼痛轉變為持續慢性的臨床病理性疼痛，表現為長時程的原發性痛敏和繼發性痛敏及觸誘發痛。但是，疼痛為什麼會發生持續慢性化？疼痛持續慢性化的神經機制是什麼？這些問題至今仍不甚清楚。近年來的實驗結果證明痛覺信息傳導路上的突觸可塑性改變（synaptic plasticity）在臨床病理性痛持續慢性化的過程中起著非常關鍵的作用。LTP(long-term potentiation，長時程增強效應)是突觸可塑性改變的一種重要表現形式。在本研究中，我們首次在小鼠上發現條件刺激傷害性初級傳入C纖維可誘致脊髓背角傷害性初級傳入突觸（即初級傳入C纖維和脊髓背角I層向PAG投射的痛覺神經元之間的突觸）發生同源和異源LTP。然而，介導脊髓水平初級傳入突觸LTP的細胞分子機制是什麼，是源於突觸前C纖維的持續活動增強（突觸前機制）還是源於突觸後脊髓背角痛覺神經元的反應性增強（突觸後機制）？或者是二者聯合介導？又分別是突觸前或突觸後的哪些受體分子或離子通道參與介導該LTP？這是當前關於LTP研究的一個尚未定論的熱點問題。通過結合套用分子生物學、電生理學、行為藥理學、光學成像學等技術方法我們進一步發現NMDA受體依賴的突觸後機制介導脊髓水平傷害性初級傳入突觸LTP的誘導過程，而突觸前機制（即突觸前遞質釋放增強）在傷害性初級傳入突觸LTP的維持過程中發揮著至關重要的作用。更為重要的是，條件性敲除外周傷害性感受器PKG-I可以顯著抑制脊髓背角初級傳入突觸LTP現象，提示突觸前傷害性初級傳入終末PKG-I是介導初級傳入突觸LTP維持過程的關鍵分子。生物化學檢測發現突觸前PKG-I通過磷酸化下游分子靶點IP3R1和MLC來介導初級傳入突觸LTP過程。進一步的動物行為學研究顯示介導初級傳入突觸LTP過程的關鍵分子---外周傷害性感受器PKG-I和其下游分子靶點IP3R1和MLC在多種病理性痛模型中誘致的原發性痛敏和繼發性痛敏過程中發揮著重要作用。綜上所述，我們推測，外周組織損傷或炎症誘致初級傳入纖維出現不規則的低頻放電，激活脊髓背角突觸後神經元上的NMDA受體，導致NO的合成。NO進一步釋放至突觸前終末激活傷害性突觸前末梢上的PKG-I，激活的PKG-I使IP3R1和MLC發生磷酸化，進而增強突觸前終末遞質釋放，使得初級傳入突觸傳遞效率增強，從而誘發臨床病理性痛的持續慢性化發展。
