《線粒體蛋白質在乳腺癌發生髮展中的動態變化與功能》是依託復旦大學，由金偉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：線粒體蛋白質在乳腺癌發生髮展中的動態變化與功能
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：金偉
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
21T乳腺癌細胞系來源於同一個病人,是研究乳腺癌在正常、原發和轉移的過程中蛋白動態變化的極佳模型。近年來越來越多的證據顯示,線粒體與癌症的發生與轉移密切相關。利用差速離心分離純化線粒體,結合SILAC定量蛋白質組學方法探尋線粒體內蛋白質在乳腺癌發生、轉移過程中的動態變化規律，探索乳腺癌的致病機理。信息學分析獲得與乳腺癌發生、轉移相關的候選線粒體標誌物，驗證其在乳腺組織中的差異表達，並通過對標誌物在細胞和模型動物中的表達控制，研究其對乳腺癌的作用，以獲得對理論和臨床實踐有潛在指導意義的蛋白質靶標。
結題摘要
三陰性乳腺癌是一類進展快，預後差的乳腺癌亞型。至今為止，這類乳腺癌亞型沒有有效的治療靶點。線粒體在維持細胞正常生理功能中發揮重要作用，線粒體功能的改變和腫瘤的發生髮展有密切聯繫。迄今為止，線粒體蛋白在三陰性乳腺癌發生髮展過程中的作用未有報導。我們利用蛋白質組學的方法在三陰性乳腺癌親本細胞和高轉移性細胞中篩選線粒體差異表達蛋白，結果提示SSBP1在乳腺癌高轉移細胞中的表達水平顯著降低。在乳腺癌細胞中下調SSBP1的表達可以明顯促進乳腺癌細胞的體內外轉移能力。進一步機制研究發現，SSBP1的缺失會導致線粒體DNA拷貝數的顯著下降，增強胞質中鈣磷酸激酶活性，引起c-Rel/p50複合物入核。c-Rel入核後，增強TGF-β啟動子的轉錄活性，最終激活TGF-β/SMAD信號通路並且引起細胞發生EMT改變，增強乳腺癌細胞的轉移能力。通過對人乳腺癌組織標本的檢測，我們進一步發現，SSBP1表達水平的降低與乳腺癌患者預後不良密切相關。我們的研究結果提示，SSBP1是一個新的三陰性乳腺癌轉移抑制因子。 另外，我們還發現RAB1B在乳腺癌高轉移細胞中的表達水平顯著降低。在乳腺癌細胞中下調RAB1B的表達可以明顯促進乳腺癌細胞的體內外轉移能力。進一步機制研究發現，下調RAB1B的表達水平可通過抑制TGF-β受體1的泛素化降解而引起乳腺癌細胞TGF-β/SMAD信號通路的激活以及乳腺癌細胞EMT的改變，引起細胞轉移能力增強。通過對人乳腺癌組織標本的檢測，我們進一步發現，RAB1B表達水平的降低與乳腺癌患者預後不良密切相關。我們的研究發現，RAB1B是三陰性乳腺癌轉移的抑制因子，可以作為三陰性乳腺癌患者預後的有效指標。
