細胞核重新編程

所謂細胞核重新編程，是將成熟體細胞重新誘導回早期幹細胞狀態，以用於發育成各種類型的細胞，套用於臨床醫學，將細胞內的基因表達由一種類型變成另一種類型。通過這一技術，可將一個體上較容易獲得的細胞（如皮膚細胞）類型培育成另一種較難獲得的細胞類型（如腦細胞）。

更重要的是，這一技術的實現，將能避免異體移植產生的排異反應。

基本介紹

• 中文名：細胞核重新編程
• 套用領域：臨床醫學
• 突出特點：避免異體移植產生的排異反應
• 發現人：山中伸彌

提出背景

台北時間10月8日17時30分，2012年諾貝爾生理學或醫學獎在瑞典斯德哥爾摩揭曉。因為革命性地改變了人們對細胞和生命體的理解，在細胞核重新編程研究領域做出了傑出貢獻，英國發育生物學家約翰·格登和日本京都大學再生醫科研究所幹細胞生物系教授山中伸彌，獲得這一獎項。

理論知識

在受精卵發育成一個成熟個體的過程中，特定類型的細胞一般都是沿“單行道”形成。隨著發育的不斷進行，這些細胞就會逐漸失去可塑性，成為不可逆的某一特定類型細胞。例如，一個皮膚細胞不會自動地轉變成為一個腦細胞，而小腸細胞也不會轉變成心臟細胞。然而，卻有一些實驗方法可以使不同類型細胞之間的轉換成為可能。這些方法都是利用細胞核重編程的原理，也就是說讓一種類型細胞的核基因表達轉變成為胚胎細胞或者其它類型細胞的狀況。這一機制引起了科學界的廣泛興趣。

衰老的“生物分子自然交聯學說”指出：生物生長、發育、衰老的根本原因是細胞的增殖和分化，是各種生物大分子中化學活潑基團相互作用導致的進行性分子交聯。該學說在論證生物體衰老的分子機制時指出：生物體是一個不穩定的化學體系，屬於耗散結構。體系中各種生物分子具有大量的活潑基團，它們必然相互作用發生化學反應使生物分子緩慢交聯以趨向化學活性的穩定。而隨著時間的推移，交聯程度不斷增加，生物分子的活潑基團不斷消耗減少，原有的分子結構逐漸改變，這些變化的積累會使生物組織逐漸出現衰老現象。

一個衰老的細胞，其分裂和增殖已經停止，其中的DNA及其他生物分子大部分均處於交聯結合狀態、生物分子的交聯反應向活性分子不斷減少的更衰老方向趨衡；但是，如果衰老細胞能夠重新步入分裂增殖的軌道或者用其他方式使其生成活性生物分子的速度明顯大於交聯失活速度，則可以打破這種活性分子不斷減少的更衰老趨衡而使細胞回復到比較年輕甚至全能的狀態。

重大意義

為什麼說讓細胞回到原始狀態是革命性的呢？這要從之前對幹細胞分化的認識說起。

我們都知道人類是由受精卵發育而來的，受精卵分裂發育成胚囊時，內層細胞團的細胞就是胚胎幹細胞，這種幹細胞非常厲害，它具有發育的全能性，即有自我更新並分化成人體內所有組織和器官的能力。正是這種細胞不斷地分化成不同的組織細胞，這些分化出來的細胞各司其職，發育成為人體的各種組織、器官，最後形成了人類的胚胎。

這個緩慢的分化、發育過程，在子宮中會持續8周左右的時間，到了第8周末，體內主要器官系統雛形結構均已建立，可區分出頭、面、頸、軀幹及四肢，胚胎初具人形。成形後胚胎中的細胞主要進行分裂，簡單說來，就是不再長新組織、器官，只增加已存在類型的細胞數量。

這是否意味著，我們出生以後身體裡就沒有這種神奇的幹細胞了呢？

我們出生後，雖然沒有了胚胎幹細胞，但是還有很多成體幹細胞存在，但是這些成體幹細胞都是多能幹細胞和單能幹細胞，就是說只能分化成幾種或一種特定的細胞。這些幹細胞對我們非常重要，比如造血幹細胞就是成體幹細胞的一種，造血幹細胞存在於我們的骨髓等處，它是體內各種血細胞的唯一來源。在我們身體處於健康狀態時，也許感覺不到造血幹細胞有多么重要，但是如果血液系統出現問題，人就可能得病，如白血病、貧血、骨質增生異常綜合徵等，這時候移植造血幹細胞，是治療血液系統疾病、先天性遺傳病以及多發性和轉移性惡性腫瘤疾病的最有效方法。

而在自然界中，正常情況下細胞的分化過程是不可逆的，也就是說一種幹細胞單向分化成另一種機體中的成熟細胞以後，該細胞不可能再逆轉成最原始的幹細胞，所以機體也是不能逆生長的。

但是，最新的技術顯示了一個令人振奮的訊息：約翰·格登與山中伸彌的研究證實，以人體自有的細胞能複製成“萬用細胞”幹細胞，而且能為培養自體器官組織提供幫助。這徹底改變了人們對細胞和器官生長的理解，也許教科書要為此重寫，新的研究領域也要因此建立。

細胞也能“再編程”

在說約翰·格登的成就之前，不妨先提一個大家更熟悉的名詞，那就是克隆。在1996年克隆羊多利誕生以後，克隆技術在多個領域都引起了軒然大波，人們在熱烈討論這項技術能夠帶來的益處的同時，也對它的倫理問題爭議不斷。而約翰·格登正是細胞核移植和克隆研究的先驅性人物。

約翰·格登在上個世紀60年代便成功利用細胞核移植技術，把美洲爪蟾的普通上皮細胞核移植入卵細胞，並發育成成熟的爪蟾，這也是人類第一次從動物的成體細胞中重新複製出一個新的動物。在此之後，更多的動物都通過這種方法被複製出來，當然出於倫理道德的原因，複製人類是被禁止的。

如果說約翰·格登是“複製教父”，那山中伸彌則更像是幹細胞研究歷史上的和事佬，因為在之前的研究中，要想獲取胚胎幹細胞，就必須要破壞胚胎，而這在某種意義上就像是要扼殺一個小生命，所以一直備受爭議。但山中伸彌通過基因重組，讓人類的普通皮膚細胞重返幹細胞的狀態，這種幹細胞叫做iPS細胞（誘導多功能幹細胞）。

山中伸彌以老鼠作為研究對象，他發現四種特殊的基因，如果一次導入這四種基因，就可以把成熟的纖維細胞“再編程”為不成熟的幹細胞，繼而發育成為其他的細胞。這就是說成熟的細胞可以在完好無損的前提下，返老還童。到目前為止，山中伸彌和其他研究小組已把多種組織（包括肝、胃和大腦）的細胞，轉變成了誘導多功能幹細胞，並誘導多能幹細胞分化成了皮膚、肌肉、胃腸道、軟骨、能分泌神經遞質多巴胺的神經細胞以及可以同步搏動的心臟細胞。

這一突破雖然在實驗上簡單、易重複，但效果卻是里程碑式的。

套用前景

現在細胞核移植技術的套用已經比較普遍，無數的科學家開始不斷把發育到各個階段的細胞核，通過核轉移技術移植到各種胚胎細胞中。這項技術甚至在上世紀80年代就已開始商業使用——利用這項技術可以短期內獲得大量難得的良種奶牛的胚胎，一次性讓數十頭母牛懷孕並產下品性完全一樣的小牛。

目前，日本科學家已經在實驗中通過“細胞核移植”技術，成功實現了對大齡婦女受損卵子細胞的修復。大齡婦女懷孕的幾率減少，而且胎兒發生畸形或者病變的幾率增高，這主要是因為卵子細胞的質量問題，可能是細胞質出現異常或變形。假如利用該技術，將高齡婦女的卵子細胞核植到年輕婦女的細胞質中，可能可以提高卵子細胞的成活率，甚至可以減少遺傳病的隱患。

日本科學家計畫在未來的臨床套用中，繼續嘗試這種技術以提高大齡婦女卵子細胞的成活率和健康度，增加她們生育的成功率。但是這項實驗在套用層面上仍然存在爭議，因為這種卵細胞來自兩個母親的體內，出生的嬰兒事實上有三個父母親，這對於正常的倫理社會是一種挑戰。

在醫療方面，誘導多功能幹細胞如今可以取自人體，包括患有疾病的人。研究人員可以提取各種疾病患者的皮膚細胞，做“再編程”處理，在實驗室內檢視病人皮膚細胞與健康人皮膚細胞的差異。這樣可以幫助研究人員發現病因，對疾病進行合理的診斷和治療。

雖然器官移植技術已經非常發達，腎、心、肝、胰腺等多種器官、組織都可以移植，但是很容易產生異體排斥，即使成功也不能百分之百地長期存活。如果能夠利用自身細胞培育出相應的器官，則能消除排斥反應。想像一下，用普通的上皮細胞通過某些方式讓其發育成人體的某個組織，那么這些組織可以任意用在人類受損的器官修復上，且不用考慮免疫排斥，這對病人來說將是多么大的福音啊！

誘導多功能幹細胞技術的發現，就有可能讓這種構想成為可能，更重要的是，不需要承擔複製人帶來的倫理道德爭議。

現在已經可以在實驗室中利用皮膚細胞培育成幹細胞，進而培育成心臟組織細胞和大腦組織細胞，如果發展得順利，也許未來的某一天，當人體的器官衰竭時，便可以用自己的細胞培養成一個健康的新生的器官組織，並移植到體內替換衰老的器官。當然，這只能使人恢復到之前的健康狀態，但是並不能逆轉人體老化的自然規律，長生不老沒那么簡單。

那么，這項技術能多快投入使用呢？現在有兩個主要的安全隱患決定了iPS細胞無法在短時間內進入臨床套用。第一是製造出來的細胞很容易發生癌變，第二是插入基因後生成的幹細胞可能存在病毒。因而，該項技術能否代替胚胎幹細胞，還需要經受時間的考驗。

雖然這項技術離實際套用還有很長一段路要走，但山中伸彌宣稱，這類細胞對於治療糖尿病、脊髓損傷、帕金森病甚至失明具有巨大潛力。這項偉大的發現讓全球科學家感到無比興奮，也給生物醫學領域帶來了無數可能。