《細胞外鈣感受器在肺動脈高壓發生髮展中的作用及機制》是依託華中科技大學，由胡清華擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：細胞外鈣感受器在肺動脈高壓發生髮展中的作用及機制
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：胡清華
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
本項目擬在申請人新近發現細胞外鈣感受器(CaSR)介導缺氧性肺血管收縮和肺動脈高壓形成的基礎之上，進一步揭示CaSR發揮其關鍵作用的分子機理：即在缺氧和吸菸的直接與間接作用下，CaSR通過自聚合或與其他蛋白分子間的相互作用使其敏感性增強；並運用申請人所創立的研究細胞信號協同作用的新策略與技術，探討鈣信號（包括不規則鈣信號）與活性氧如何協同/拮抗以共同調控肺血管收縮及肺血管改建的機制；同時，還將以CaSR為靶點完成肺動脈高壓防治的相關轉化研究。本項目將綜合開展細胞、離體血管條、灌流肺和整體動物等系列性實驗並結合臨床資料分析，以期深入、完整地揭示CaSR在缺氧和吸菸所致肺動脈高壓發生髮展中的重要作用，為肺動脈高壓發病機理提供較為系統的新理論體系，並為其預防和治療用藥提供新線索。
結題摘要
本項目在申請人發現細胞外鈣感受器(CaSR)介導缺氧性肺血管收縮和肺動脈高壓形成的基礎之上，進一步揭示CaSR發揮其關鍵作用的分子機理：即在缺氧和吸菸的直接與間接作用下，CaSR通過自聚合或與其他蛋白分子間的相互作用使其敏感性增強，促進肺動脈高壓發生髮展。研究發現，急性缺氧通過CaSR胞外段129和133位點兩個胺基酸形成二硫鍵，引起CaSR自聚合，導致CaSR敏感性增強；而慢性缺氧通過CaSR與HIMF相互作用，促進CaSR持續活化，介導缺氧肺動脈高壓形成。吸菸則通過其直接或間接作用，包括香菸成份苯丙氨酸或香菸刺激產生的攜帶精氨的內皮微囊泡作用於CaSR，導致CaSR激活，促進肺動脈高壓發生。此外，研究還發現，野百合鹼通過與內皮細胞CaSR結合，誘導CaSR激活，介導肺血管內皮損傷和肺動脈高壓的發生。基於上述機制研究，本項目進而開展了以CaSR為靶向的轉化研究，從FDA批准的小分子藥物庫中篩選出了可用於防治肺動脈高壓的有效藥物。本項目研究較為深入、完整地揭示了CaSR在缺氧和吸菸所致肺動脈高壓發生髮展中的重要機制，為肺動脈高壓發病機理提供較為系統的新理論體系，並為其預防和治療用藥提供了新線索。
