Notch3 信號通路在肺動脈高壓發病中的分子機制及干預

《Notch3 信號通路在肺動脈高壓發病中的分子機制及干預》是依託西安交通大學，由李滿祥擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Notch3 信號通路在肺動脈高壓發病中的分子機制及干預
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：李滿祥
• 依託單位：西安交通大學

項目摘要

新近的研究提示Notch3信號通路參與肺動脈高壓的發生，但其導致肺動脈平滑肌細胞增殖的靶分子機制仍不清。本研究將探討（1）Notch3 信號通路是否通過上調 TRPC6 離子通道，介導細胞外鈣內流，進而激活 Calcineurin/NFAT 信號通路上調細胞周期蛋白 Cyclin A的表達導致肺動脈平滑肌細胞的增殖。（2）Notch3 信號通路是否通過上調轉錄抑制因子 Hes 或 Hey 抑制 p21 或 p27 的表達，促進肺動脈平滑肌細胞的增殖。（3）藥物干預 Notch3 信號通路、TRPC6 離子通道及 Calcineurin/NFAT 信號傳導通路能否抑制肺動脈高壓動物模型中肺血管重塑，預防及治療肺動脈高壓。本研究將從原代培養的肺動脈平滑肌細胞及缺氧誘發的肺動脈高壓動物模型兩個方面驗證我們的假設，並探討其分子生物學機制，本研究將為肺動脈高壓的治療提供理論基礎、實驗依據及治療靶點。

結題摘要

肺血管重塑在各種類型的肺動脈高壓發病中起著十分重要的作用，而肺動脈平滑肌細胞的異常增殖、細胞外間質重塑是構成肺血管重塑的主要病理基礎。本研究以野百合鹼誘導的肺動脈高壓動物模型及原代培養的肺動脈平滑肌細胞為研究對象系統深入的探索了Notch3 信號通路介導肺血管重塑的分子生物學機制。研究發現，在野百合鹼誘導的肺動脈高壓動物模型中，Notch3蛋白的表達水平明顯增加，Notch3的活性明顯增強（Notch3蛋白裂解產物NICD3增加），伴隨著明顯的肺血管重塑及右心室壓力升高及右心室肥厚。 以Notch3蛋白裂解酶抑制劑DAPT治療肺動脈高壓動物模型可抑制NICD3的產生，抑制動物模型中肺血管重塑的發生，降低右心室壓力，抑制右心室肥厚。在體動物研究及體外肺動脈平滑肌細胞培養進一步發現，Notch3的活性產物NICD3可分別上調轉錄抑制因子Hes1和UPS系統中Skp2的表達，Hes1可抑制p27的轉錄，Skp2可降解p27蛋白，二者協同抑制p27的蛋白水平，促及肺動脈平滑肌細胞的增殖。進一步的研究發現，Notch3促進細胞外間質重塑與NICD3增加MMP2/9活性，增加TIMP1的表達，從而破環MMP與TIMP之間比例平衡，導致了肺血管細胞外間質的重塑。我們的研究闡明了Notch3 信號通路在肺動脈高壓發病中的作用機制，為肺動脈高壓的治療提供了新的理論依據及治療靶點。