糖皮質激素受體在足細胞保護修復中的表觀遺傳學研究

《糖皮質激素受體在足細胞保護修復中的表觀遺傳學研究》是依託南京大學，由楊敬平擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：糖皮質激素受體在足細胞保護修復中的表觀遺傳學研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：楊敬平
• 依託單位：南京大學

項目摘要

足細胞損傷是多種腎病綜合症的原因，如FSGS、MCD等，糖皮質激素可以保護或修復足細胞損傷，但是激素處理有很強的副作用，更糟糕的是有一部分病人是激素抗藥性的。因此，解析糖皮質激素的作用機理不僅對理解足細胞修復以及它的逆過程足細胞損傷都十分必要，對臨床診斷和治療也有重要意義。臨床用糖皮質激素地塞米松（DEX）在細胞內主要通過其唯一受體GR直接或間接調節基因表達發揮作用。但是被調控的基因本身又會調控其他基因，形成龐大的基因網路。該項目將利用表觀遺傳學和生物信息學，定位GR在足細胞基因組中的結合，捕捉足細胞基因組三維結構及其在損傷和修復過程中的變化，並基於以上兩類數據錨定GR直接調節的激素應答基因，確定糖皮質激素作用基因網路的核心部分，以理解足細胞損傷和修復的機制，為今後疾病的診斷和開發副作用小的治療方案提供基礎。

結題摘要

糖皮質激素目前仍是多種腎病綜合症的一線用藥。然而，由於其受體在各組織細胞的廣泛表達，長期使用GC往往會導致眾多副作用，例如肥胖，白內障，骨質疏鬆等。近年來越來越多的研究表明糖皮質激素能夠直接作用於足細胞而緩減腎臟疾病。若能揭示糖皮質激素及其受體在足細胞中特異的作用機制，將為建立新的低副作用的治療方案鋪平道路。 本研究根據糖皮質激素受體作用的特點（細胞特異性及基因組遠距離作用特性），利用多層面基因組信息聯合分析以解析足細胞中糖皮質激素調控效應基因的分子途徑。本研究捕獲並分析了足細胞特異的糖皮質激素受體結合圖譜、染色質一維表觀特徵譜以及基因組三維結構譜。結果顯示不同於其他細胞種類，足細胞中糖皮質激素受體發揮著先鋒因子的作用，提示糖皮質激素可以在聯合用藥中作為先導藥物。一維圖譜顯示糖皮質激素受體結合位點具有作為調控元件的潛力。多維度數據的聯合分析進一步證實了這一點，並呈現了糖皮質激素受體作為轉錄因子介導的複雜調控網路。在此基礎上，我們驗證了網路核心成員之一ZBTB16的功能，證實其確實可以介導激素髮揮的穩定足細胞骨架作用。本研究結果提升了對激素治療腎病綜合症的機制理解,為激素抗藥型病人提供遺傳診斷和治療的理論基礎。