端粒失保護在前列腺癌進展轉移中的作用和分子機制

《端粒失保護在前列腺癌進展轉移中的作用和分子機制》是依託上海交通大學，由薛蔚擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：端粒失保護在前列腺癌進展轉移中的作用和分子機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：薛蔚
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

前列腺癌發生和轉移與端粒功能缺失和基因組不穩定密切相關。研究顯示端粒保護蛋白POT1在端粒保護和基因組穩定中起重要作用。我們前期研究發現前列腺特異Pten/P53基因敲除小鼠快速發生前列腺癌但無轉移，而POT1a（鼠POT1基因主要亞型）聯合Pten/P53三基因敲除出現多發臟器轉移前列腺癌，分子機制研究發現前列腺癌轉移相關新基因HOXD13。基於此，我們提出POT1在前列腺癌的進展轉移過程中起重要作用。本項目擬在前期工作基礎上，進一步分析POT1a/Pten/P53三基因敲除小鼠模型在前列腺癌不同發展階段分子與細胞生物學改變特徵，並套用人前列腺癌細胞系研究POT1-HOXD13在前列腺癌進展轉移中的分子功能和調節機制，以及分析人前列腺癌標本中POT1-HOXD13基因作用通路的改變與前列腺癌發生髮展臨床表現的相關性，以明確端粒失保護在前列腺癌進展轉移過程中的作用和分子機制及臨床套用價值。

結題摘要

背景 Hox基因是一組高度保守的含Homeobox的基因，它們在發育過程中控制身體組織的生成。然而，它們對腫瘤發生和腫瘤進展的貢獻仍不確定且有爭議。方法 採用免疫組織化學方法分析組織晶片中HoxD13的表達。還分析了HoxD13表達與生化復發的關係。使用BALB / c裸鼠構建HoxD13和Smad1操縱的細胞系用於體外實驗和體內生物發光成像，以評估HoxD13對前列腺癌進展的影響。進行RNA測序，並進一步探討了潛在的機制。結果 生物信息和我們的組織晶片研究數據均顯示，HoxD13表達在晚期前列腺癌患者標本中呈負相關。 HoxD13耗竭有助於提高體外前列腺癌細胞的侵襲性。這些效果在轉移性小鼠模型中得到了證實，在該模型中，我們觀察到了更多的由HoxD13消融引起的前列腺癌細胞形成的骨轉移性病變。從機制上講，HoxD13通過抑制Smad1轉錄來防止Bmp4誘導的EMT。結論 我們的發現通過預防Bmp4 / Smad1信號傳導將HoxD13確立為前列腺癌進展和轉移的負調節劑，並潛在地提出了針對轉移性前列腺癌的新策略。