注射用鹽酸曲拉西利

科賽拉 (注射用鹽酸曲拉西利)是先聲藥業與G1 Therapeutics合作開發的全球首個在化療前給藥、擁有全系骨髓保護作用的創新藥物。

2020年8月，先聲藥業與G1公司達成獨家授權契約，獲得曲拉西利在大中華地區所有適應症的開發和商業化權益。

2022年7月，注射用鹽酸曲拉西利獲得國家藥監局批准進口註冊上市。

2023年2月12日，先聲藥業旗下專注於抗腫瘤創新藥開發和商業化的子公司先聲再明宣布，化療骨髓保護全球創新藥科賽拉（注射用鹽酸曲拉西利）在中國開啟全面商業流通。

基本介紹

• 藥品名稱：注射用鹽酸曲拉西利
• 別名：科賽拉(商品名) 
• 批准文號：國藥準字HJ20220066 

藥品名稱

產品名稱（中文）：注射用鹽酸曲拉西利

商品名（中文）：科賽拉

產品名稱（英文）：Trilaciclib Hydrochloride for Injection

漢語拼音：Zhusheyong Yansuan Qulaxili

注意事項

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠期

根據作用機制，曲拉西利在妊娠期婦女中使用可能會引起胎兒損傷（見【藥理毒理】）。沒有相關的動物試驗或臨床數據可用於評估與藥物相關的嚴重出生缺陷、流產及母體/胎兒不良影響的風險，建議關注妊娠期婦女用藥時對胎兒的潛在風險。

對於目標人群，主要的出生缺陷和流產的背景風險尚不清楚。所有的妊娠都有出生缺陷、死亡或其它不良結局的背景風險。

哺乳期

沒有關於母乳或動物乳汁中存在曲拉西利的數據，也沒有關於曲拉西利對哺乳嬰兒或泌乳影響的數據。由於哺乳嬰兒可能會使嬰兒出現潛在的嚴重不良反應，因此建議哺乳期婦女在曲拉西利治療期間以及末次給藥後至少3周內不要進行哺乳。

生育能力

妊娠測試

根據作用機制，曲拉西利在妊娠期婦女中使用可能會引起胎兒損傷。建議在開始給藥前對育齡女性進行妊娠測試。

避孕

曲拉西利在妊娠期婦女中使用會引起胎兒損傷，建議育齡女性患者在接受曲拉西利治療期間以及末次給藥後至少3周內採取有效的避孕方法。

不育症

尚未通過臨床研究評估該產品對生育能力的影響。

根據動物毒理學研究，曲拉西利可能會損傷雌性動物的生育能力（見【藥理毒理】）。

【兒童用藥】

尚未確定本品治療18歲以下兒童的安全性和療效。

【老年用藥】

匯總境外3項廣泛期小細胞肺癌研究的有效性數據，在隨機分配至曲拉西利組的123例患者中，46%的患者≥65歲，隨機分配到安慰劑組的119例患者中，49%的患者≥65歲。這些患者和年輕患者之間沒有觀察到曲拉西利安全性和有效性的總體差異。

【藥物相互作用】

曲拉西利對其它藥物（某些OCT2, MATE1和MATE-2K底物）的影響

曲拉西利是OCT2、MATE1和MATE-2K的抑制劑。合併用藥可能會使OCT2、MATE1和MATE-2K底物（如多非利特，達伐吡啶和順鉑）在腎臟中的濃度升高或蓄積增加（見【臨床藥理】）。

建議在合併用藥時參考這些藥物的處方信息，以評估風險/獲益。

表4： 潛在的重要藥物相互作用

藥物	建議	評價
多非利特	應評估曲拉西利與多非利特合併用藥時的潛在QT間期延長風險獲益比	合併用藥時，可能會出現患者體內多非利特血漿濃度升高。多非利特的血漿濃度升高可能會導致嚴重的與QT間期延長相關的室性心律失常，包括尖端扭轉型室速。
達伐吡啶	應評估曲拉西利與達伐吡啶合併用藥時的患者潛在癲癇發作風險獲益比	合併用藥時，可能會出現患者體內達伐吡啶血漿濃度升高，會增加癲癇發作的風險。
順鉑	密切監測腎毒性	合併用藥時，可能會增加順鉑在腎臟的暴露量並改變其在腎臟中的蓄積作用，可能產生與劑量相關的腎毒性。

藥品成分

本品的活性成份為鹽酸曲拉西利。

化學名稱：2'-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-7',8'-二氫-6'H-螺[環己烷-1,9'-吡嗪並[1',2':1,5]吡咯並[2,3-d]嘧啶]-6'-酮

化學結構式：

分子式：C24H30N8O•2HCl

分子量：519.48

輔料：甘露醇、一水檸檬酸、氫氧化鈉、鹽酸

藥典信息

作用機制

曲拉西利是選擇性細胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）的一過性抑制劑。骨髓中的造血幹細胞和祖細胞（HSPC）產生循環中性粒細胞、紅細胞和血小板。HSPC的增殖依賴於CDK4/6的活性。在化療前經過靜脈滴注給藥。曲拉西利可通過短暫的阻滯骨髓中造血幹細胞和祖細胞於細胞周期的G1期，從而保護骨髓細胞免受細胞毒性化療的損害。

藥效學

骨髓

在健康受試者中單劑量滴注 96 mg/m 或 192 mg/m 曲拉西利（分別為推薦劑量的 0.4 或 0.8倍），曲拉西利表現出對CD45+/CD3+淋巴細胞增殖的劑量依賴性抑制。

在健康受試者中單劑量滴注192mg/m 曲拉西利（為推薦劑量的 0.8 倍），32 小時內增加骨髓祖細胞亞群（造血幹細胞/多能祖細胞、寡能祖細胞、單核細胞系、粒細胞系、紅系和巨核細胞系）G1 期阻滯的細胞百分比。32小時後隨著骨髓祖細胞亞群增殖恢復可觀察到骨髓逐漸恢復。因此，曲拉西利對造血幹細胞的短暫性G1期阻滯有助於骨髓保護作用。

心臟電生理學

曲拉西利與 QTc 間期的延遲性增加相關且呈劑量依賴性。QT間期延長的潛在機制尚不明確。在臨床劑量 240 mg/m下，曲拉西利對QTc沒有臨床影響（即>10 ms）。 在較高劑量下觀察到QTc延長。

藥代動力學

在曲拉西利 200 mg/m至700 mg/m的劑量範圍內（批准劑量的0.83-2.9倍），最大血藥濃度（C_max）成比例增加，而總血漿暴露量（AUC_0-last）的增加幅度略大於劑量增加比例。重複給藥後曲拉西利在體內無蓄積。

分布

在體外，濃度範圍為0.05 μg/mL-20 μg/mL時，曲拉西利與人血漿蛋白的結合率為中等水平（69.0%至71.7%）。濃度範圍為0.5 μg/mL-50 μg/mL時，曲拉西利的全血/血漿比率在1.21至1.53之間。穩態分布容積為1130 L。

消除

曲拉西利的平均終末半衰期約為14小時。清除率估算為158 L/hr。

代謝

曲拉西利代謝廣泛。靜脈注射後，曲拉西利是血漿中主要的循環化合物，占血漿總放射性的50%。

排泄

單次給藥放射性標記的曲拉西利 192 mg/m（已批准推薦劑量的0.8倍）後，在糞便中大約回收了總給藥量的79.1%（原型為7%），在尿液中回收了14%（原型為2%）。曲拉西利主要通過糞便途徑消除，通過腎臟消除的比例很低。

藥物相互作用研究

臨床研究

細胞色素 P450（CYP）酶：與伊曲康唑（強效CYP3A抑制劑） 或利福平（強效 CYP3A誘導劑）合併使用時，曲拉西利的藥代動力學沒有出現具有顯著性臨床意義的差異。咪達唑侖（CYP3A底物）與曲拉西利合用時，其藥代動力學沒有出現有顯著性臨床意義的差異。

轉運體：與曲拉西利合用，會使二甲雙胍（OCT2、MATE1和MATE-2K 底物） 的AUC_inf和C_max 分別增加約65%和81%，腎臟清除率降低37%。與曲拉西利合用，拓撲替康（MATE1 和MATE-2K 底物）的藥代動力學沒有出現具有顯著性臨床意義的差異。

體外研究

CYP酶：曲拉西利不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6活性。曲拉西利是CYP1A2的誘導劑，不是CYP2B6和CYP3A4的誘導劑。

轉運體：曲拉西利對P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）、有機陰離子轉運多肽1B1（OATP1B1）、OATP1B3、OAT1或OAT3均無抑制作用。曲拉西利是BCRP和P-gp的底物，但不是膽汁酸鹽外排泵（BSEP）、MATE1、MATE-2K或OCT的底物。

【臨床試驗】

在隨機、雙盲、安慰劑對照G1T28-02研究中，證實了曲拉西利對既往未接受過系統治療的廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者在接受鉑類+依託泊苷治療時的骨髓保護療效。患者在第1周期的給藥中，研究禁止使用一級預防性粒細胞集落刺激因子（G-CSF）和促紅細胞生成劑（ESA）。根據臨床指征，從第2周期開始允許使用ESA和預防性使用G-CSF。根據臨床指征，在研究過程中隨時允許使用治療性G-CSF、RBC和血小板輸注。

G1T28-02研究是一項對既往未接受過化療的ES-SCLC患者中進行的在依託泊苷和卡鉑（E/P）治療前給予曲拉西利或安慰劑的隨機（1：1）、雙盲、安慰劑對照研究。共有75例患者被隨機分配至曲拉西利組（n=38）或安慰劑組（n=37），並根據ECOG狀態進行分層（0-1 vs 2）。在21天的治療周期的第1天給予卡鉑（AUC 5），並在第1、2和3天給予依託泊苷（100mg/m）和曲拉西利（240mg/m）或安慰劑，直至出現疾病進展或不可接受的毒性。

研究表明，與安慰劑相比，接受曲拉西利治療的患者，第1周期中嚴重中性粒細胞減少症（DSN）的持續時間縮短（0 vs 3天），出現嚴重中性粒細胞減少症（SN）的患者比例降低（5.1% vs 42.1%）（表5）。曲拉西利組有10%的患者出現3級或4級血紅蛋白減少，安慰劑組的患者發生率為18%。曲拉西利組患者的RBC輸注率/時間比為0.5/100周，安慰劑組為1.9/100周。曲拉西利組有3%的患者接受過ESA治療，安慰劑組的患者為5%。

表5： G1T28-02研究：化療前接受曲拉西利或安慰劑治療患者的骨髓保護療效（意向性治療分析）

終點	曲拉西利 240mg/m （N=39）	安慰劑 （N=38）
第1周期DSN（天）：平均值（SD）	0 (0.5)	3 (3.9)
發生嚴重中性粒細胞減少症的患者數（%）	2 (5.1%)	16 (42.1%)
每個周期全因劑量降低事件發生率	0.022	0.084
第5周及之後接受RBC的患者數（%）	2（5.1%）	9（23.7%）
給予G-CSF治療的患者數（%）	4 (10.3%)	24 (63.2%)

DSN：嚴重中性粒細胞減少症持續時間；G-CSF：粒細胞集落刺激因子；N：每個治療組的患者總數；RBC：紅細胞；SD：標準偏差

本品基於境外數據及中國研究早期臨床試驗數據獲得附條件批准上市，治療中國患者的有效性和安全性尚待上市後進一步確證。

貯藏方式

密閉，不超過25℃保存。

藥品規格

300mg(按C₂₄H₃₀N₈O計)

適應症

用於既往未接受過系統性化療的廣泛期小細胞肺癌患者，在接受含鉑類藥物聯合依託泊苷方案治療前預防性給藥，以降低化療引起的骨髓抑制發生率。

禁忌

該產品禁用於對曲拉西利有嚴重超敏反應的患者，包括速發嚴重過敏反應。

用法用量

推薦劑量

曲拉西利的建議劑量為240 mg/m2，在當日化療給藥前4小時內經靜脈(IV)滴注30分鐘完成。

連續多日給予曲拉西利時，兩次給藥的間隔時間應不超過28小時。

用法

在化療前4小時內， 靜脈滴注30分鐘給予稀釋後的曲拉西利溶液；

稀釋後的曲拉西利溶液必須使用包含過濾器（0.2或0.22μm）的輸液裝置給藥。相容的線上過濾器材質包括聚乙烯碸、聚偏氟乙烯以及醋酸纖維素；

請勿將稀釋的曲拉西利溶液與聚四氟乙烯（PTFE）過濾器一起使用。PTFE過濾器與稀釋的曲拉西利溶液不相容；

請勿使用同一輸液管同時給予其他藥物；

請勿通過中心靜脈裝置同時給予其他藥物，除非該裝置支持不相容的藥物同時給藥；

稀釋後的曲拉西利溶液滴注結束後，必須使用至少20 mL無菌的0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液沖洗輸液管/套管。

錯過治療

如果錯過曲拉西利給藥，請在錯過曲拉西利給藥的當日停止化療。在治療計畫的下一個化療日，同時恢復曲拉西利給藥和化療。

終止治療

如果停用曲拉西利，恢復化療需要在停用曲拉西利 96小時後進行。

因不良反應進行劑量調整

因不良反應需要暫停、終止或者改變曲拉西利給藥方法，請參照表1。

表1：針對不良反應的建議措施

不良反應	嚴重程度	建議措施
注射部位反應，包括靜脈炎及血栓性靜脈炎	1級：伴有或不伴有症狀（如發熱、紅斑、瘙癢）的觸痛	暫停給藥或減慢曲拉西利的滴注速度。如果正在使用的復溶溶液/稀釋液是0.9%氯化鈉注射液（生理鹽水），在後面滴注時則應考慮使用5%葡萄糖溶液。
	2級: 疼痛；脂肪營養不良；水腫；靜脈炎	暫停滴注曲拉西利。如果疼痛不嚴重，遵循1級不良反應的操作。否則，應停止在該肢端的滴注，並更換至其它肢端部位滴注。如果正在使用的稀釋液是0.9%氯化鈉注射液（生理鹽水），則在後面滴注時應考慮使用5%葡萄糖溶液。也可以考慮中心靜脈給藥。
	3級：潰瘍或壞死；重度組織損傷；需要手術干預。 4級：危及生命；需要緊急干預。	停止滴注，並永久性停用曲拉西利。
急性藥物超敏反應	2級：中度；需要輕微的局部或無創性干預；日常生活活動受限	停止滴注，並暫停使用曲拉西利，直至恢復至反應≤1級或恢復至基線，然後考慮恢復使用曲拉西利。如果再次發生2級反應，應永久性停用曲拉西利。
	3級：重度或有醫學意義，但不會立即危及生命；需住院或延長住院；殘疾；自理性日常生活活動受限的不良反應。 或 4級：危及生命，緊急干預措施指征	永久性停用曲拉西利。
間質性肺病/肺部炎症	2級（有症狀）	暫停使用曲拉西利，直至恢復至反應≤1級或恢復至基線，然後考慮恢復使用曲拉西利。 如果再次發生2級反應，應永久性停用曲拉西利。
	3 級：嚴重症狀，自理性日常生活活動受限的不良反應，需要氧療 或 4級：危及生命的呼吸系統損傷，需緊急干預（如：氣管切開術或插管）	永久性停用曲拉西利。
其他毒性	3 級：重度或有醫學意義，但不會立即危及生命；需住院或延長住院；殘疾；自理性日常生活活動受限的不良反應。	暫停使用曲拉西利，直至恢復至≤1或基線，然後考慮恢復使用曲拉西利。 如果再次發生3級反應，應永久性停用曲拉西利。
	4 級：危及生命；需要緊急干預。	永久性停用曲拉西利。

製備和用法

在靜脈滴注之前曲拉西利復溶和稀釋方法如下。使用無菌技術進行復溶和稀釋。

在復溶後和給藥前只要溶液和各容器允許觀察，若目視檢查藥物存在顆粒物和褪色，請勿使用。

曲拉西利的復溶：

根據患者的體表面積（BSA）計算曲拉西利的劑量、復溶曲拉西利所需溶液的總體積和所需曲拉西利的瓶數；

使用19.5 mL的0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液通過無菌注射器復溶每瓶300 mg的藥物，得到15 mg/mL的曲拉西利溶液；

輕輕旋轉不超過3分鐘，直至無菌凍乾塊狀物完全溶解，請勿搖晃；

檢查配製好的溶液是否有褪色或存在顆粒物。復溶後的曲拉西利溶液應為澄清的黃色溶液。如果配製好的溶液褪色、渾濁或含有肉眼可見的顆粒物，請勿使用；

如需要，未使用的復溶溶液在轉移到輸液袋前可在20-25℃（68-77℉）下儲存不超過4小時。請勿冷藏或冷凍；

任何未用完部分應丟棄。

復溶後曲拉西利溶液的稀釋：

從藥瓶中抽取所需體積的復溶後的曲拉西利溶液，並轉移至含有0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液的靜脈輸液袋中，進行稀釋；

稀釋後的曲拉西利溶液的濃度應在0.5 mg/mL和3.0 mg/mL之間;

緩慢翻轉混合稀釋的溶液，請勿搖晃；

供滴注使用的曲拉西利稀釋溶液為澄清的黃色溶液；

如果不立即使用，請按照表2所示將稀釋的曲拉西利溶液存放在靜脈輸液袋中，如果儲存時間超過此範圍，應當丟棄。禁止冷藏或冷凍。

表2：稀釋後曲拉西利溶液的儲存條件

IV輸液袋的材料	稀釋劑	稀釋之後的曲拉西利溶液的儲存時間
聚氯乙烯（PVC）、 乙烯醋酸乙烯酯（EVA）、 聚烯烴（PO）或 聚烯烴/聚醯胺（PO/PA）	5%葡萄糖注射液	在20-25℃（68-77℉）溫度下最長儲存12小時
PVC、EVA或PO	0.9%氯化鈉注射液	在20-25°C（68-77℉）溫度下最長儲存8小時
PO/PA	0.9%氯化鈉注射液	在20-25℃（68-77℉）溫度下最長儲存4小時

為確保產品的穩定性，請勿超出規定的儲存時間。

不良反應

下列有臨床意義的不良反應將在此說明書的其它部分中描述：

注射部位反應

曲拉西利給藥可引起注射部位反應，包括靜脈炎及血栓性靜脈炎。

急性藥物超敏反應

使用曲拉西利可引起急性藥物超敏反應，包括面部浮腫和蕁麻疹。

間質性肺病/肺部炎症

接受細胞周期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK)4/6 抑制劑(與曲拉西利屬於同類藥物)治療的患者中可能發生重度、危及生命或致死的間質性肺病和/或肺部炎症。

胚胎-胎兒毒性

根據作用機制，曲拉西利在妊娠期婦女中使用可能會引起胎兒損傷。

發展情況

2020年8月，先聲藥業與G1公司達成獨家授權契約，獲得科賽拉®（注射用鹽酸曲拉西利）在大中華地區所有適應症的開發和商業化權益。

2021年2月，科賽拉®（注射用鹽酸曲拉西利）獲FDA批准在美國上市。

2022年7月12日，科賽拉®（注射用鹽酸曲拉西利）獲批在中國附條件上市，用於既往未接受過系統性化療的廣泛期小細胞肺癌患者，在接受含鉑類藥物聯合依託泊苷方案治療前給藥，以降低化療引起的骨髓抑制的發生率。中美獲批時間差僅17個月。

2023年1月28日，科賽拉®（注射用鹽酸曲拉西利）在吉林省腫瘤醫院開出在我國商業化後的首張處方。

2023年2月12日，先聲藥業旗下專注於抗腫瘤創新藥開發和商業化的子公司先聲再明宣布，化療骨髓保護全球創新藥科賽拉®（注射用鹽酸曲拉西利）在中國開啟全面商業流通。

2023年10月27日，科賽拉®（注射用鹽酸曲拉西利）首個適應症通過國家藥品監督管理局（NMPA）審評審批，從附條件批准轉為常規批准。

2023年12月20日，科賽拉®（注射用鹽酸曲拉西利）獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）簽發的藥品補充申請批准通知書，同意G1 Therapeutics公司將注射用鹽酸曲拉西利藥品生產技術轉讓至海南先聲藥業有限公司（批准文號：國藥準字H20237181）。海南先聲藥業有限公司成為注射用曲拉西利地產化品種的上市許可持有人，生產場地為位於海南省海口市高新技術開發區的海南先聲廠區。

2024年3月28日，海南先聲藥業開啟了科賽拉®（注射用鹽酸曲拉西利）的首批地產化生產。