《神經遞質釋放在PRRT2相關疾病發病機制中的作用研究》是依託上海交通大學，由曹立擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：神經遞質釋放在PRRT2相關疾病發病機制中的作用研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：曹立
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
PRRT2相關性疾病（PRRT2-related Disorders，PRD）是一大類由於PRRT2基因突變所致疾病的總稱，具有高度的臨床異質性，包括了發作性動作誘發性運動障礙、良性家族性嬰兒驚厥、高熱驚厥、偏頭痛、偏癱型偏頭痛等許多類型，但其發病機制尚未明確。綜合PRD的臨床發作特點，膜穩定劑卡馬西平治療有效，多巴胺受體拮抗劑氟哌啶醇加重症狀，PRRT2相互作用蛋白SNAP25與突觸囊泡神經遞質的釋放密切相關等因素，推測PRRT2相關疾病可能與神經遞質釋放障礙有關。利用前期工作中已經完成的PRRT2條件敲除小鼠，人皮膚成纖維細胞誘導的iPS細胞等，本課題將採用免疫組化和免疫螢光、高效液相色譜分析、腦深部碳纖電極活體記錄、神經遞質釋放試驗等方法以期明確神經遞質釋放在PRRT2相關疾病致病機制中的作用，為進一步闡明PRD的機制打下基礎。
結題摘要
PRRT2相關性疾病（PRRT2-related Disorders，PRD）是一大類由於PRRT2基因突變所致疾病的總稱，具有高度的臨床異質性，包括了發作性動作誘發性運動障礙、良性家族性嬰兒驚厥 、高熱驚厥、偏癱型偏頭痛等許多類型，但其共同的發病機制尚未明確。本課題主要研究內容是想通過PRRT2條件敲除小鼠，進行定點敲除，成功獲得了PRRT2 cKO小鼠，通過各種影響因素的研究，探索哪些誘發因素可以誘發出發作性運動障礙的表型。通過組織病理學研究，明確PRRT2與哪些中樞神經區域的功能有關，進一步明確 PRRT2 相關疾病與哪些神經遞質釋放障礙密切相關，並期望明確 PRRT2 可能通過哪些蛋白調節神經遞質釋放的異常，從而闡明可能的發病機制。在本研究中，我們通過PRRT2條件敲除小鼠，發現高溫、突然運動這些誘發因素可以誘導表型的發生，卡馬西平能有效地控制發作。PRRT2在小腦，大腦皮層，海馬等腦區有著高表達，PRRT2基因敲除後，PRRT2蛋白表達下調，導致了神經遞質谷氨酸的水平異常和障礙，谷氨酸的水平明顯上升。進一步研究發現了數個與PRRT2蛋白具有相互作用的蛋白，如RAB3，ATP1A2等。ATP1A2是直接參與谷氨酸神經遞質代謝通路上一個重要蛋白，突變後不僅可以導致偏頭痛，也可以導致發作性運動障礙。ATP1A2通過谷氨酸神經遞質通路參與到PRRT2相關疾病的發病機制之中，這為後續進一步研究這類發作性疾病之間共同致病機制打下了基礎。
