《硫化氫氧化代謝促進腦出血後血腫清除的新機制》是依託蘇州大學，由賈佳擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：硫化氫氧化代謝促進腦出血後血腫清除的新機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：賈佳
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腦出血形成的血腫不僅導致原發性腦損傷，而且血腫降解產生毒性組分也是導致繼發性腦損傷的重要機制。因此，促進血腫清除對腦出血治療具有重要意義。但迄今尚不清楚腦出血後血腫清除機制。本課題將在腦出血動物及原代小膠質細胞吞噬模型中研究：腦出血後血腫組分上調小膠質細胞硫化氫（H2S）合成酶CBS的表達，並通過CBS介導的內源性H2S合成提高小膠質細胞吞噬能力。這是腦出血後血腫清除的內源性機制。H2S提高小膠質細胞吞噬能力的分子機制是：H2S通過硫化物-醌還原酶（SQR）的氧化代謝導致胞內ATP合成下降從而激活AMPK。基於腦出血後CBS誘導表達持續時間較短暫的特點，我們還將探討腦出血後補充外源緩釋H2S供體是促進血腫清除的新策略。本課題將首次揭示：（1）腦出血後CBS介導的小膠質細胞內源性H2S合成上調是血腫清除的內源性機制；（2）以及 H2S通過SQR氧化代謝促進血腫清除的新機制。
結題摘要
血腫清除對於腦出血治療具有重要意義，但血腫清除機制不明。硫化氫（H2S）是重要的內源性氣體信號分子，但H2S對血腫清除的作用及機制尚無研究。本課題探討了內源性H2S合成途徑及外源H2S供體在血腫清除中的作用和機制。我們發現：（1）小鼠在膠原酶或自體血導致腦出血後2-5天，腦中H2S合成酶CBS表達水平和內源性硫化氫合成能力上調。原代小膠質細胞經血腫組分（紅細胞裂解液）處理後，CBS表達也升高。採用表達CBS-shRNA的慢病毒敲減小膠質細胞內源性CBS表達後，紅細胞裂解液促進原代小膠質細胞吞噬紅細胞的作用及降低線粒體膜電位的作用均被阻斷。（2）在利用shRNA技術敲減紋狀體內源性硫化物-醌氧化還原酶（SQR）的小鼠中，外源H2S供體ADT促進血腫清除和神經功能損傷恢復的作用被阻斷。利用小膠質/巨噬細胞特異性敲除SQR的基因小鼠，我們進一步確認ADT促進腦出血後血腫清除和行為功能恢復的作用依賴於內源性SQR。這表明H2S促進腦出血後血腫清除的作用依賴於SQR對H2S的氧化代謝。我們進一步探討了H2S通過SQR氧化代謝導致的下游信號通路，結果表明SQR對H2S的氧化代謝可導致線粒體解偶聯，從而降低線粒體膜電位。（3）在小鼠腦出血後，外源性硫化氫供體ADT-OH促進血腫清除並促進神經運動功能的恢復。在原代小膠質細胞中，ADT-OH降低線粒體膜電位並促進紅細胞的吞噬，提示線粒體膜電位下降可能是H2S促進小膠質細胞吞噬血腫的關鍵機制。通過本課題研究，我們首次發現：（1）腦出血後CBS介導的小膠質細胞內源性H2S合成上調可能是血腫清除的內源性機制；（2）SQR是H2S促進小膠質細胞清除血腫的關鍵靶點；（3）H2S供體通過SQR氧化代謝導致小膠質細胞線粒體解偶聯和線粒體膜電位下降，從而促進血腫清除。研究結果具有理論創新和臨床轉化意義。
