硝苯甲乙吡啶

硝苯甲基吡啶，又稱尼群地平，Nitrendipine，C18H20N2O6，360.36。第二代鈣離子拮抗劑，為治療高血壓較理想的藥物。有顯著而持久的降壓和血管收縮作用。適用於各種類型的高血壓，如原發性和繼發性輕、中度高血壓，還可用於冠心病、充血性心力衰竭等。鈣拮抗劑，選擇性作用於血管平滑肌，使血壓下降。並能降低心肌耗氧量，對缺血性心肌有保護作用。

基本介紹

• 中文名：硝苯甲乙吡啶
• 外文名：Nitrendipine
• 分子式：C18H20N2O6
• 分子量：360.36
• 別名：尼群地平

編號系統

CAS號：39562-70-4

MDL號：MFCD00082255

EINECS號：254-513-1

RTECS號：US5653000

物性數據

性狀：結晶或結晶性粉末，無臭無味。遇光易變質。

熔點（ºC）：155-158

沸點（ºC）：489

蒸氣壓（kPa,25ºC）：1E-9 (25 C)

溶解性：易溶於丙酮或氯仿，微溶於甲醇或乙醇，幾乎不溶於水。

毒理學數據

小鼠，大鼠LD50(mg/kg):39，12.6靜脈注射；2540，>10000經口。

生態學數據

對水是稍微有危害的不要讓未稀釋或大量的產品接觸地下水、水道或者污水系統，若無政府許可，勿將材料排入周圍環境。

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無

2.氫鍵供體數量:1

3.氫鍵受體數量:7

4.可旋轉化學鍵數量:6

5.互變異構體數量:5

6.拓撲分子極性表面積110

7.重原子數量:26

8.表面電荷:0

9.複雜度:661

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:1

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

性質與穩定性

常規情況下不會分解，沒有危險反應

貯存方法

密封、陰涼、乾燥保存

合成方法

1.間硝基苯甲醛和乙醯乙酸乙酯在酸催化下縮合，得2-(3-硝基苄亞基)乙醯乙酸乙酯。
2-(3-硝基苄亞基)乙醯乙酸乙酯和3-氨基丁烯酸甲酯置索氏提取器燒瓶中，加入無水乙醇，索氏提取器的虹吸管中裝入濾紙包嚴的分子篩，水浴加熱回流4h後，再放置過夜。過濾析出的結晶，用5倍量的無水乙醇重結晶，得尼群地平純品，熔點158～159℃，收率90.8%。如果不用分子篩，收率為86.1%。

2.硝基苯甲醛和乙醯乙酸乙酯在酸催化下縮合，得2-（3-硝基苄亞基）乙醯乙酸乙醇。該物質和3-氨基丁烯酸甲酯放入索氏提取器燒瓶中，加入無水乙醇，索氏提取器的虹吸管中裝入濾紙包嚴的分子篩，水浴加熱回流、靜置。過濾析出的結晶，經重結晶，得尼群地平純品。

用途

第二代鈣離子拮抗劑，為治療高血壓較理想的藥物。有顯著而持久的降壓和血管收縮作用。適用於各種類型的高血壓，如原發性和繼發性輕、中度高血壓，還可用於冠心病、充血性心力衰竭等。鈣拮抗劑，選擇性作用於血管平滑肌，使血壓下降。並能降低心肌耗氧量，對缺血性心肌有保護作用。

安全信息

安全標識：S36

危險標識：R20/21/22

尼群地平藥典標準

品名

尼群地平

Niqundiping

Nitrendipine

分子式與分子量

C18H20N2O6 360.37

來源（名稱）、含量（效價）

本品為2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯。按乾燥品計算，含C18H20N2O6不得少於99.0%。

性狀

本品為黃色結晶或結晶性粉末；無臭，無味；遇光易變質。

本品在丙酮或三氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。

本品的熔點（2010年版藥典二部附錄Ⅵ C）為157～161℃。

鑑別

（1）取本品約50mg，加丙酮1ml，加20%氫氧化鈉試液3～5滴，溶液顯橙紅色。

（2）避光操作。取本品，加無水乙醇製成每1ml中約含20yg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄Ⅳ A）測定，在236nm與353nm的波長處有最大吸收，在303nm的波長處有最小吸收。在353nm與303nm的波長處的吸光度比值應為2.1～2.3。

（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》600圖）一致。

檢查

取本品1.0g，加水50ml，搖勻，煮沸2～3分鐘，放冷，濾過，取續濾液25ml，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ A），與標準氯化鈉溶液5.0ml製成的對照液比較，不得更濃（0.01%）。

避光操作。取本品約50mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加四氫呋喃12ml溶解後，用乙腈－水（20：56）混合溶液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-3,5-吡啶二甲酸甲酯乙酯（雜質Ⅰ）對照品，精密稱定，加四氫呋喃適量使溶解，用乙腈－水（20：56）混合溶液定量稀釋製成每1ml中約含0.1mg的溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，精密加入供試品溶液1ml，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）試驗。用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；乙腈－四氫呋喃－水（20：24；56）為流動相；檢測波長為237nm。取尼群地平對照品與雜質Ⅰ對照品各適量，加四氫呋喃適量使溶解，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中各約含1mg與10μg的混合溶液，取20μl，注入液相色譜儀，理論板數按尼群地平峰計算不低於3000，尼群地平峰與雜質I峰的分離度應符合要求。取對照溶液20μl，調節檢測靈敏度，使尼群地平色譜峰的峰高約為滿量程的50%。再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍。供試品溶液的色譜圖中如有與雜質Ⅰ峰保留時間一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算，不得大於0.1%；其他單個雜質峰面積不得大於對照溶液中尼群地平峰面積（1.0%），其他雜質峰面積的和不得大於對照溶液中尼群地平峰面積的2倍（2.0%）。

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。

取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之十。

取本品1.0g，在500～600℃灰化後，放冷，加稀鹽酸4ml，置水浴中加熱溶解後，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ G），與標準鐵溶液1.0ml製成的對照液比較，不得更深（0.001%）。

含量測定

取本品約0.13g，精密稱定，加冰醋酸20ml及稀硫酸10ml，微溫使溶解，放冷；加鄰二氮菲指示液2～3滴，用硫酸鈰滴定液（0.1mol/L）緩緩滴定至紅色消失，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml的硫酸鈰滴定液（0.1mol/L）相當於18.02 mg的C18H20N2O6。

類別

鈣通道阻滯藥。

貯藏

遮光，密封保存。

製劑

（1）尼群地平片 （2）尼群地平軟膠囊

版本

《中華人民共和國藥典》2010年版

硝苯甲乙吡啶說明書

藥品名稱

硝苯甲乙吡啶

英文名稱

Nitrendipine

別名

硝苯甲乙吡啶；硝苯乙吡啶；硝苯乙甲酯；舒麥特；尼群的平；硝苯甲乙比啶；Bayotensin

分類

循環系統藥物 > 抗心絞痛藥物 > 離子拮抗劑

劑型

1.片劑：每片10mg；

2.膠囊：10mg。

硝苯甲乙吡啶的藥理作用

硝苯甲乙吡啶化學結構與硝苯地平類似，是一種二氫吡啶類鈣通道阻滯藥。能抑制血管平滑肌及心肌的跨膜鈣離子內流，但以血管作用為主，故血管選擇性較強。硝苯甲乙吡啶可引起全身血管擴張（包括冠狀動脈、腎小動脈），產生以降低舒張壓為主的作用。硝苯甲乙吡啶還能降低心肌耗氧量，對缺血性心肌有保護作用。與地爾硫、維拉帕米和硝苯地平不同，硝苯甲乙吡啶對竇房結或房室結的傳導無影響。

硝苯甲乙吡啶的藥代動力學

口服吸收良好，達90%以上。食物能增加硝苯甲乙吡啶的吸收。血漿蛋白結合率大於90%。分布容積（Vd）為6L/kg。口服後30min收縮壓開始下降，60min舒張壓開始下降，降壓作用在口服後1～2h最大，持續6～8h。硝苯甲乙吡啶口服後約1.5h血藥濃度達峰值。生物利用度約30%。半衰期為2h。在肝內代謝，70%經腎排泄，8%隨糞便排出。

硝苯甲乙吡啶的適應證

用於冠狀粥樣硬化性心臟病（冠心病）心絞痛和高血壓。尤其是患有這兩種疾病的病人，也可用於充血性心力衰竭。

硝苯甲乙吡啶的禁忌證

1.孕婦及哺乳婦女不用。

2.對硝苯甲乙吡啶或其他鈣通道阻滯藥過敏。

3.嚴重主動脈瓣狹窄。

注意事項

1.（1）心絞痛患者在鈣通道阻滯藥開始使用或增加用量時可能出現心絞痛加重，應謹慎。（2）肝功能不全。（3）腎功能不全。（4）低血壓患者在開始用藥時或在與β-受體阻滯藥合用時應慎用。（5）充血性心力衰竭。（6）胃腸道梗阻及胃腸運動過強時慎用緩釋劑型。

2.藥物對老人的影響：老年人套用硝苯甲乙吡啶時血藥濃度較高，雖半衰期未延長，仍宜適當減小劑量。

3.可引起血鹼性磷酸酶升高。

4.用藥前後及用藥時應當檢查或監測：（1）血電解質和血脂。（2）定期檢測血壓、心率、心電圖、動態心電圖。（3）肝功能及腎功能。

5.硝苯甲乙吡啶降壓後可能出現反射性心動過速。

6.腎功能不全時硝苯甲乙吡啶降壓有效，劑量可按常用量或略減小。

7.服用硝苯甲乙吡啶期間，持續皮膚反應發展成多形紅斑或剝脫性皮炎時，應停藥。

硝苯甲乙吡啶的不良反應

可有頭痛、眩暈、心悸、面部潮紅、口乾、噁心、踝部水腫。輕度反射性心率加快。停藥後可消失。

硝苯甲乙吡啶的用法用量

每次10mg，每天2～3次。

藥物相互作用

1.與胺碘酮聯用可進一步抑制竇性心律或加重房室傳導阻滯，病竇綜合綜合徵以及不完全性房室傳導阻滯的患者應避免兩藥同用。

2.與β-受體阻滯藥聯用可減輕硝苯甲乙吡啶降壓後發生的心動過速，有效地治療心絞痛或高血壓。但合用二氫吡啶類鈣通道阻滯藥與β-受體阻滯藥可能導致嚴重低血壓或心動過緩，在左室功能下降、心律失常或主動脈狹窄的患者更明顯。如需兩藥聯用，應仔細監測心臟功能，特別是有潛在心力衰竭的患者。

3.西咪替丁可引起硝苯甲乙吡啶血藥濃度升高，可能是肝臟代謝改變和H2受體阻斷繼發胃酸分泌減少，胃內PH值升高，增加硝苯甲乙吡啶生物利用度所致。

4.沙奎那韋可抑制細胞色素P450 3A4，減少硝苯甲乙吡啶代謝，血藥濃度升高，毒性增強。

5.使用芬太尼麻醉時，合用鈣通道阻滯藥（如硝苯甲乙吡啶）和β-受體阻滯藥可導致嚴重低血壓。

6.地拉費定是細胞色素P450 3A4酶抑制劑，可減少許多二氫吡啶類鈣通道阻滯藥的代謝。如與硝苯甲乙吡啶合用，可引起硝苯甲乙吡啶血藥濃度升高，毒性增強。

7.奎奴普汀/達福普汀可抑制硝苯甲乙吡啶由細胞色素P450 3A4介導的代謝，增加硝苯甲乙吡啶毒性。如合用應相應減少用量。

8.硝苯甲乙吡啶可增加環孢素的血藥濃度，導致環孢素毒性增加（如出現腎衰竭、膽汁淤積和麻痹）。如合用應監測環孢素的血藥濃度，相應調整用量。

9.與地高辛同用，地高辛血藥濃度可能增高。

10.與非甾體抗炎藥、口服抗凝藥合用，有增加胃腸道出血的可能。

11.利福平可誘導一些鈣通道阻滯藥的代謝，雖然目前尚無與硝苯甲乙吡啶發生相互作用的報導，但如合用，硝苯甲乙吡啶的療效可能會下降。

12.麻黃含有麻黃鹼和偽麻黃鹼，可降低抗高血壓藥療效。使用硝苯甲乙吡啶治療的高血壓患者應避免服用含麻黃製劑。

13.葡萄柚汁可抑制細胞色素P4503A4，降低硝苯甲乙吡啶的代謝，使硝苯甲乙吡啶的曲線下面積增加，血漿峰濃度升高。故使用硝苯甲乙吡啶治療的患者應避免服用葡萄柚汁。

專家點評

硝苯甲乙吡啶為第二代二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑。對外周血管有較高選擇性，具有顯著的血管擴張及降壓作用。硝苯甲乙吡啶以降低舒張壓為主，降壓特點是安全、溫和、持久。因此適用於各種類型的高血壓。