《矮壯素的發育毒性及其GH-IGF軸調節機制研究》是依託北京大學，由郝衛東擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：矮壯素的發育毒性及其GH-IGF軸調節機制研究
- 項目負責人：郝衛東
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
- 批准號：81473002
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
矮壯素作為常用的植物生長調節劑在植物產品中廣泛殘留、人體接觸明顯，但對其發育毒性尚缺乏明確的結論,其毒作用機制尚待探討。本項目套用全胚胎培養、微團培養及胚胎幹細胞試驗體外模型及體內發育毒性評價模型，在全面評價其發育毒性的基礎上，圍繞對細胞分化/凋亡的相關途徑及對生長激素-胰島素樣生長因子（GH-IGF）軸的影響，對矮壯素髮育毒性機制進行研究。旨在全面闡明矮壯素的發育毒性及其機制，為植物調節劑的安全使用，保障人群的健康提供理論指導。
結題摘要
矮壯素是常用的植物生長調節劑，人體有明顯的暴露機會，但對其發育毒性及機制尚未明確。本項目套用體內外模型，全面評價了矮壯素的發育毒性，並對其相關機制進行了探討。 以受孕大鼠為模型研究了矮壯素於孕不同時期（產前期GD6-GD20、器官發生期GD6-GD15和孕期短期GD6-GD11）暴露（75、150和300mg/kg）對胚胎生長發育的影響。研究結果顯示，矮壯素無明顯的致畸作用。矮壯素產前期暴露中胎鼠生長發育指標與矮壯素劑量之間存在倒U型的劑量反應關係，在器官發生期暴露中對胎鼠的生長發育有一定促進作用。矮壯素在不抑制胚胎髮育的同時對胚胎及胎盤IGF-I及IGF-II有下調作用。 對雄性大鼠從23日齡起至60日齡進行矮壯素染毒（75、150和300 mg/kg），研究對青春期雄性大鼠生長發育的影響。結果顯示，矮壯素可引起青春期大鼠體重增長緩慢和股骨生長的抑制，並提示可能與影響GH和IGF-I表達有關。 採用大鼠植入後全胚胎培養、胚胎肢芽細胞微團培養和胚胎幹細胞模型評價了矮壯素的發育毒性。結果顯示，矮壯素沒有直接的細胞毒作用或抑制細胞群落增殖分化的作用，但是可以影響整體胚胎的生長和發育；矮壯素可引起大鼠胚胎細胞凋亡發生增加；但矮壯素可能不直接影響胚胎生長，而是通過對母體的作用，產生了能夠影響胚胎生長發育的因子。 套用大鼠體內模型及體外培養成骨細胞和破骨細胞模型進一步對矮壯素對骨骼發育的影響及其機制進行了研究。結果顯示，在青春期（從23日齡起至70日齡）暴露矮壯素可以影響骨骼的發育，主要表現在骨密度下降和生物力學指標改變。可抑制股骨生長板中增生區和肥大區細胞的生長和分化，生長板寬度減小，肥大區細胞數目下降。矮壯素可影響成骨和破骨細胞的增殖、分化和正常功能。矮壯素可能通過影響GH、IGF-I 和GHR等的表達而影響骨骼發育。矮壯素可抑制成骨細胞中成骨相關蛋白的表達並促進破骨細胞的分化，該作用可能與MAPK通路、GH-IGFs軸和RANK/RAMKL/OPG通路有關。 本項目研究結果對於全面闡明矮壯素的發育毒性及其機制，對於植物調節劑的安全使用，保障人群健康具有重要的意義。
