《知母皂苷AⅢ抑制血小板緻密顆粒分泌的作用機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由叢悅擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：知母皂苷AⅢ抑制血小板緻密顆粒分泌的作用機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：叢悅
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
緻密顆粒分泌是血小板聚集正反饋調節的主要環節，參與體內止血過程；而抑制緻密顆粒分泌已成為抗血小板藥物研發的新靶標。前期工作發現，知母皂苷AⅢ可選擇性地抑制TXA2受體激活引起的血小板緻密顆粒分泌。本課題擬採用血小板靜態觀察與激活抑制相結合、信號轉導通路追蹤與靶點驗證相呼應、傳統藥理學方法檢測與模式動物研究相印證的研究策略，從血小板緻密顆粒結構與功能改變、調節緻密顆粒分泌的細胞內鈣動員和PKC激活信號通路的抑制狀況以及TXA2受體激活及其與下游信號分子相互作用的變化等多個層面揭示知母皂苷AⅢ抑制血小板緻密顆粒分泌的關鍵信號分子或作用靶點。該研究對認識主含甾體皂苷的中成藥治療心、腦血管疾病的作用機理以及基於新靶點的創新藥物研發均具有重要的理論意義和實用價值。
結題摘要
緻密顆粒分泌是血小板聚集正反饋調節的主要環節，參與體內止血過程。抑制緻密顆粒分泌已成為抗血小板藥物研發的新靶標。前期工作發現，知母皂苷AⅢ可選擇性地抑制TXA2受體激活引起的血小板緻密顆粒分泌。為進一步研究知母皂苷AⅢ抗血小板活性是否直接與抑制TXA2受體功能相關，本課題套用TXA2受體基因敲除小鼠和野生型小鼠進行確證研究。與野生型小鼠比較，在TXA2受體基因敲除小鼠血小板，TXA2受體模擬劑U46619不能引起血小板變形、分泌和聚集，而AIII在敲除小鼠和野生型小鼠的血小板上均能引起變形。同時，具有誘導活性的甾體皂苷化合物Tg在TXA2受體基因敲除小鼠血小板上的激活性質也未發生改變。這些結果提示AⅢ不是直接抑制TXA2受體激活而抑制緻密顆粒釋放。在研究中本課題進一步發現了一個新的三萜類化合物viburnumtol能激活人和大鼠血小板。研究發現viburnumtol能劑量依賴地誘導大鼠血小板聚集及釋放； viburnumtol誘導的血小板聚集依賴ADP釋放及其介導的P2Y12受體激活，而不依賴血小板內TXA2生成；viburnumtol激活血小板與PLC-β/DAG/PKC信號通路相關。viburnumtol能與U46619、膠原、凝血酶短肽等誘導劑協同誘導血小板聚集。以上研究為揭示知母皂苷AⅢ抑制血小板緻密顆粒分泌的關鍵信號分子或作用靶點縮小了研究範圍；viburnumtol血小板活性的發現和機制研究也為研發新的止血劑奠定了實驗基礎。
