《白介素-37蛋白變體的功能比較及其差異機制研究》是依託復旦大學，由沈佳胤擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：白介素-37蛋白變體的功能比較及其差異機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：沈佳胤
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
白介素-37(IL-37)具有免疫抑制作用，或與多種炎性疾病相關。我們最近發現了兩種主要的IL-37蛋白變體（Var1和Var2），其中Var2與參考序列 (Ref)相比有5個胺基酸殘基改變，均位於蛋白功能區；進化遺傳學分析強烈提示，IL-37變體的演化來自選擇壓力，而非中性改變。因此我們猜測：三種IL-37蛋白變體的生物學功能或存在差別。我們的前期結果支持這一猜想，此外，我們還發現IL-37變體的胞內穩定性有差別。在此基礎上，本項目擬開展以下研究：(1)鑑定IL-37蛋白變體的生物化學性質；(2) 比較IL-37蛋白變體的免疫調節功能；(3) 探索導致IL-37蛋白變體免疫功能差異的背後機制；(4) 驗證IL-37蛋白變體是否在體內發揮不同作用。該研究將能揭示IL37基因遺傳變異的功能意義，加深對IL-37免疫功能和調控機制的理解，以期為今後發現和理解IL-37變體如何影響疾病表型提供理論依據。
結題摘要
IL-37是免疫調節系統的一個重要成員，是人體中一個重要的炎症抑制分子。在進化壓力下，人群中現有三種主要的IL-37蛋白變體共存，IL37-Var2存在由非同義單核苷酸多態性(SNP)導致的5個胺基酸替換，且均位於蛋白的功能區。因此，我們猜測：IL-37的三種蛋白變體(IL37-Ref, -Var1、-Var2)具有不盡相同的生物學功能。圍繞這一猜測，我們利用穩定表達IL37-Ref、-Var1或者-Var2的細胞系，鑑定和比較了三種IL-37蛋白變體在免疫細胞天然免疫應答中發揮的功能。證實在細胞水平上，IL37-Ref, IL37-Var1和IL37-Var2調節固有免疫應答的能力具有顯著差異。不論是穩態還是刺激條件下，細胞內IL37-Var2的蛋白表達水平都顯著低於IL37-Ref和IL37-Var1。在炎症或固有免疫刺激信號作用下，IL37-Var2表現出一過性的蛋白表達水平增加。進一步研究發現，IL37-Var2蛋白在細胞內易被泛素化降解。與胞內表達不同，三種IL37變體重組蛋白在胞外抑制炎性因子的表達的能力沒有顯著區別。探索其在HIV免疫病理及治療預後中的作用，我們發現，血漿中IL-37含量與HIV初治患者血清病毒載量及CD4+T細胞計數無顯著相關性，但與初治患者的免疫激活狀態存在密切聯繫。綜上所述，IL-37 Var2在細胞內易於被泛素化降解，表現為蛋白穩定性較差而弱化了其免疫調節能力。該發現與我們先前的遺傳進化分析推測一致，並表明IL-37基因多態性可能與人類免疫疾病的發生髮展相關。
