《痛風發作機制與Sirt1干預靶點的研究- - 蛋白激酶B》是依託復旦大學，由朱小霞擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：痛風發作機制與Sirt1干預靶點的研究- - 蛋白激酶B
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：朱小霞
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
痛風為嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄障礙致血尿酸增高而導致的一組異質性疾病，痛風性關節炎是其主要表現之一。急性痛風性關節炎反覆發作可發展為慢性，最終導致骨質缺損、關節畸形。痛風性關節炎發病機制迄今未明，多種細胞可能參與其中，如中性粒細胞、單核巨噬細胞、滑膜細胞等。本課題以巨噬細胞和滑膜細胞為重點，研究痛風性關節炎中蛋白激酶B（PKB，又名Akt）在兩種細胞中的表達和活性，深入探討Akt如何參與痛風發生機制。沉默信息調節因子1（Sirt1）為NAD＋依賴性組蛋白去乙醯化酶，有調節代謝和炎症的功能。本課題組前期研究發現Sirt1可下調NF-κB活性，抑制炎症因子合成，改善TNF-α誘導的炎症反應。因此，Sirt1是否可通過調節尿酸代謝及炎症反應而預防慢性痛風的反覆發作？本課題將圍繞該疑問展開研究，並探討Akt表達和（或）活性的變化是否為Sirt1干預機制中的重要靶點，為痛風的臨床治療研究奠定基礎。
結題摘要
痛風是嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄障礙致血尿酸增高而導致的一組異質性疾病，目前大多學者也常痛風定義為痛風性關節炎急性。痛風性關節炎急性發作一般可自然癒合，但迄今機制不明確。已明確痛風性關節炎發病機制有多種細胞可能參與其中，如中性粒細胞、單核巨噬細胞、滑膜細胞等。其中，單核巨噬細胞的趨化和極化在炎症不同階段常發揮不同作用。沉默信息調節因子1(Sirt1)為NAD+依賴性組蛋白去乙醯化酶，有調節代謝和炎症的功能。我們發現Sirt1可下調NF-κB活性，抑制炎症因子合成，改善TNF-α誘導的炎症反應。本課題前期研究發現蛋白激酶B(PKB，又名Akt)在炎症過程中具有一定炎症抑制和保護作用，在尿酸鹽晶體刺激的巨噬細胞中表達升高。因此，本課題主要以巨噬細胞為研究重點，研究急性痛風性關節炎自然緩解的機制，並在此基礎上深入探討Sirt1痛風的作用及其機制。經研究發現，痛風性關節炎急性發作期，外周單核巨噬細胞向炎症部位趨化並激活，但炎症高峰後巨噬細胞向M1極化發生了自限性抑制，並表達活性/PKBAkt升高，發揮炎症抑制保護作用，可能是痛風急性炎症緩解的機制之一。白藜蘆醇是Sirt1的特異性激動劑，不僅可顯著抑制小鼠高尿酸血症，同時對痛風性關節炎有明顯預防作用，其炎症抑制機制可能為Sirt1抑制巨噬細胞向M1極化，通過上調PKB/Akt表達發揮保護性作用。同時，在此基礎上我們還發現，痛風患者雌二醇水平較健康人組明顯降低，雌二醇刺激人腎小管上皮細胞24小時或48小時後，ABCG2表達水平升高，而雌二醇可能是通過PI3K/Akt信號通路發揮該作用，該作用及通路可能為女性患者患病率低、尿酸水平低的機制，為高尿酸血症及痛風的治療研究提供了新的思路及靶點。
