《病原細菌多胺信號轉導系統抑制劑的設計與合成》是依託華南農業大學，由崔紫寧擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：病原細菌多胺信號轉導系統抑制劑的設計與合成
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：崔紫寧
- 依託單位：華南農業大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
位於病原細菌細胞周質的多胺信號轉導系統在致病過程中起著非常關鍵的作用，此系統專一性識別寄主和病原產生的多胺信號從而調控致病基因的表達。因此，代表了一類研發新型農用及醫用抗生素的全新靶標。本項目選擇調控綠膿桿菌III型分泌系統表達的多胺信號與其受體蛋白SpuE的複合物晶體結構為研究對象，利用分子對接和分子動力學等方法模擬抑制劑與受體在不同環境下的結合過程，探討小分子與受體的作用機理，建立合理的配體-受體模型，進行虛擬篩選和基於SpuE結構的抑制劑的合理設計與合成。最終通過生物活性評價，發現具有潛在套用前景的抑制綠膿桿菌入侵和感染的候選化合物。本項目的實施將為設計結構新穎的阻斷病原多胺信號轉導的特異性抑制劑提供實驗和理論依據。為解決日趨嚴重的病原細菌抗藥性問題提供新的思路。預期研究成果將進一步豐富基於細菌信號調控通訊系統創製新型抗生素的設計策略，為我國細菌病害防控的基礎研究和轉化套用做出貢獻。
結題摘要
位於病原細菌細胞周質的多胺信號轉導系統在致病過程中起著非常關鍵的作用，此系統專一性識別寄主和病原產生的多胺信號從而調控致病基因的表達。因此，代表了一類研發新型農用及醫用抗生素的全新靶標。本項目選擇調控綠膿桿菌III型分泌系統表達的多胺信號與其受體蛋白SpuE的複合物晶體結構為研究對象，利用分子對接和分子動力學等方法模擬抑制劑與受體在不同環境下的結合過程，探討小分子與受體的作用機理，建立合理的配體-受體模型，進行虛擬篩選和基於SpuE結構的抑制劑的合理設計與合成。獲得了一系列高效低毒的多胺衍生物。最終通過基因表達檢測篩選抗致病物質，利用細胞毒性實驗，果蠅感染模型以及動物肺炎模型實驗進一步驗證對綠膿桿菌毒性基因表達有抑制作用的活性化合物對其致病性的影響。發現具有潛在套用前景的抑制綠膿桿菌T3SS的新型抗感染類藥物，並將這一關鍵思路與技術擴展套用到其他病原細菌的T3SS抑制劑開發上，在黃單胞菌T3SS抑制劑的創製方面也取得了一定的成果，構建了高效的GFP報告體系，篩選並設計得到一系列通過抑制T3SS進而阻斷黃單胞菌致病性的具有潛在套用價值的抑制劑。本項目的實施為設計結構新穎的阻斷病原多胺信號轉導以及T3SS的特異性抑制劑提供實驗和理論依據。為解決日趨嚴重的病原細菌抗藥性問題提供新的思路。
