《異常表達的整合素在食管癌侵襲轉移中的分子作用機制》是依託汕頭大學，由謝劍君擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：異常表達的整合素在食管癌侵襲轉移中的分子作用機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：謝劍君
- 依託單位：汕頭大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
我們以往研究發現，整合素α5在食管癌中顯著異常上調錶達，與食管癌患者不良預後相關；同時和Ezrin、整合素β1等形成複合物，在食管癌侵襲中發揮重要作用。最近我們通過RNA-Seq和免疫印跡等實驗手段進一步研究發現，與正常食管上皮相比，食管癌組織中β4等10種整合素顯著上調錶達，β7等2種顯著下調錶達，α10等8種呈現明顯階段特異性異常表達。此外，許多整合素的互作蛋白也出現顯著表達異常，提示整合素廣泛參與食管癌的惡性演進過程。然而，究竟哪些異常表達的整合素在食管癌發生髮展，特別是侵襲轉移中功能最重要，以及整合素與其互作蛋白間究竟怎樣互動作用等重要科學問題均不清楚。鑒於此，我們提出本項目，擬通過聯合運用免疫組化、定量PCR、定點突變及體內外系列功能實驗，鑑定出在食管癌侵襲中發揮關鍵作用的整合素，繼而在分子、細胞和整體動物模型三個層面，深入解析這些整合素在食管癌侵襲轉移中的分子作用機制。
結題摘要
研究表明，整合素分子在腫瘤的發生髮展中發揮重要作用。然而，食管癌中整合素分子的功能和分子作用機制均不清楚。在本項目中，我們通過RNA-Seq等實驗手段研究發現，與正常食管上皮相比，食管癌組織中β4等10種整合素顯著上調錶達，β7等2種顯著下調錶達，提示整合素可能廣泛參與食管癌的惡性演進過程。為此，我們優先選擇了表達水平最高的四種整合素（α5、α6、β1和β4）進行了下一步研究，具體結果總結如下： 1、利用組織晶片、免疫組織化學等手段，研究發現整合素α5、α6、β1和β4蛋白的表達在食管癌中均較正常上皮顯著上調，這些蛋白的表達水平可以作為食管癌患者預後預警的分子標誌物。 2、綜合使用RNAi、基因過表達以及系列細胞表型實驗，研究發現，整合素α5、α6、β1或者β4的下調錶達，均可以抑制食管癌細胞的惡性表型；反之，整合素α5、α6、β1或者β4的過表達，則可以促進食管癌的惡性表型。此外，磷酸化可以調控整合素α6的功能，磷酸化的整合素α6抑制食管癌細胞的生長與移動，而去磷酸化整合素α6則可促進食管癌細胞的上述行為。 3、為了進一步探討這些整合素髮揮作用的分子機制，我們研究發現，細胞粘附分子L1CAM是整合素β1的相互作用蛋白， L1CAM通過與整合素β1的相互作用，激活ERK/MAPK信號轉導通路，進而上調骨架結合蛋白Ezrin的轉錄，最終促進食管癌細胞的惡性表型。而磷酸化整合素α6可以與抑癌基因Merlin相互作用，進而激活HIPPO通路，抑制食管癌細胞的生長和移動等行為。 4、我們還發現，一種新的大環內酯類藥物F806，可以在體內外顯著抑制食管癌細胞的生長，誘導細胞凋亡。而其發揮抑制腫瘤作用的其中一個重要機制是通過抑制整合素β1的活化。這些結果提示，整合素分子可能作為食管癌靶向治療的靶點分子。 5、研究發現，整合素β4和α6是超級增強子相關基因，P63可以結合到超級增強子，調控這兩個基因的轉錄。這為後續揭示整合素在食管癌等腫瘤中過表達的分子機制打下基礎。 綜上所述，整合素分子廣泛參與食管癌發生髮展的過程，是潛在的治療靶點和預後預警分子標誌物。
