甾醇攝取控制蛋白Upc2p

甾醇攝取控制蛋白Upc2p（sterol uptake control protein 2）是酵母亞門特有的一種調控胞外甾醇攝取以及參與麥角甾醇合成調控的鋅指結構域家族的轉錄因子。在真菌麥角甾醇合成調控中，Upc2p功能上替代甾醇調控元件結合蛋白SREBP（sterol regulatory element binding protein），在酵母亞門的念珠菌等人類病原真菌的唑類藥物耐藥性中起到了重要作用。

基本介紹

• 中文名：甾醇攝取控制蛋白
• 外文名：sterol uptake control protein 2
• 縮寫：Upc2p

Upc2p的發現

Upc2p 最初發現於釀酒酵母，其能夠參與釀酒酵母對胞外甾醇的攝取。而後在白色念珠菌Candida albicans 中發現，Upc2p 在麥角甾醇合成的調控中具有重要作用。

白色念珠菌中Upc2p的AlphaFold預測蛋白結構圖

Upc2p在甾醇合成調控中的作用機制

類似於SREBP，Upc2p 也是一類可以感知麥角甾醇含量變化的轉錄因子，在甾醇合成受阻的情況下被激活。在麥角甾醇含量充足時，Upc2的C端作為配體結合結構域結合麥角甾醇，並與Hsp90結合，從而以沉默的狀態停留在細胞質中；而當麥角甾醇合成受阻即含量不足時，麥角甾醇的解離使Upc2的C末端尾部發生構象變化，進而從與Hsp90的結合中釋放，被輸入蛋白importin-α轉運至細胞核內，激活麥角甾醇生物合成基因等系列基因的轉錄表達以保證麥角甾醇的正常供應。

Upc2p的作用機制

Upc2p與SREBP的關係

酵母菌亞門的甾醇調控因子的進化模型

真菌麥角甾醇合成受到嚴密監控，在甾醇合成受到干擾時會上調一些重要的甾醇合成基因。在真菌中，目前已知的甾醇合成基因的調控是麥角甾醇直接介導的反饋調控，這其中的重要參與者是轉錄因子SREBP和Upc2p，其中SREBP是從真菌到哺乳動物高度保守轉錄因子，而Upc2p在功能上替代SREBP，存在於酵母菌亞門真菌中，這兩類轉錄因子都是當麥角甾醇含量減少時，被釋放並轉運至細胞核，從而激活麥角甾醇生物合成相關基因的表達。值得一提的是，SREBP在哺乳動物中感知的是膽固醇的變化。

Upc2p與病原真菌耐藥性的關係

念珠菌是人類真菌感染中最常見的“元兇”之一，可導致口腔和陰道感染甚至更嚴重的侵襲性疾病。氟康唑和其他三唑類藥物是最廣泛用於治療念珠菌感染的抗真菌藥物。但目前，念珠菌對唑類抗真菌藥物的耐藥性日趨嚴重。美國疾病控制中心在其抗生素耐藥性威脅報告中，將耐藥念珠菌列為“嚴重威脅”，其中新出現的多重耐藥酵母耳念珠菌（Candida auris，即報導的“超級真菌”）被歸類為“緊急威脅”。

Upc2p在病原真菌念珠菌的唑類藥物耐藥性中發揮了重要作用。Upc2p的功能獲得性突變使麥角甾醇生物合成基因如唑類藥物作用的靶點酶編碼基因erg11本底過表達，從而導致麥角甾醇含量增加和對唑類藥物敏感性降低。在白色念珠菌中，Upc2的功能獲得性突變，比如A643T、A643V、G648D、G648S、W478C、G304R、A646V和Y642F，都會導致突變株對唑類藥物的耐受。