甲磺酸沙奎那韋膠囊，與其它藥物合用治療嚴重的HIV感染(如CD4計數低於300個／立方厘米)，能增加CD4計數，降低血中HIV總量。.
基本介紹
- 藥品名稱：甲磺酸沙奎那韋膠囊
- 漢語拼音：Jia Huang Suan Sha Kui Na Wei Jiao Nang
- 藥品類型：工傷醫保乙類雙跨
- 用途分類：蛋白酶抑制劑
成份,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,
成份
沙奎那韋
適應症
與其它藥物合用治療嚴重的HIV感染(如CD4計數低於300個／立方厘米)，能增加CD4計數，降低血中HIV總量。
規格
0.2g(以沙奎那韋計）
用法用量
口服，每日3次，每次600mg，飯後服用。 合用藥物劑量：疊氮胸苷200mg，每日3次；扎西胞苷0.75mg，每日3次。
不良反應
與本品有關的不良反應通常較輕，主要有腹瀉(4％)、噁心(2％)和腹部不適(1％)，但本品不增強其它藥物如疊氮胸苷和扎西胞苷(Zalcitabine)的不良反應。
禁忌
1.對本品或膠囊內任何成份過敏者禁用；不能與特非那定、阿司咪唑、西沙比利合用(見【藥物相互作用】)。
2.本品不能與利福平或利福布丁同服，因同服可顯著降低沙奎那韋的血漿濃度(見【藥物相互作用】)。
3.糖尿病和高血糖症：已有報導用蛋白酶抑制劑治療可出現糖尿病、高血糖症或使已有糖尿病惡化。其中，部分病例高血糖症嚴重，還有部分出現酮症酸中毒。許多病人存在複雜的臨床情況，有些治療的藥物本身易致糖尿病或高血糖症。尚未確定蛋白酶抑制劑治療與糖尿病或高血糖症的發生之間有因果關係。
4.血友病病人：
2.本品不能與利福平或利福布丁同服，因同服可顯著降低沙奎那韋的血漿濃度(見【藥物相互作用】)。
3.糖尿病和高血糖症：已有報導用蛋白酶抑制劑治療可出現糖尿病、高血糖症或使已有糖尿病惡化。其中，部分病例高血糖症嚴重，還有部分出現酮症酸中毒。許多病人存在複雜的臨床情況，有些治療的藥物本身易致糖尿病或高血糖症。尚未確定蛋白酶抑制劑治療與糖尿病或高血糖症的發生之間有因果關係。
4.血友病病人：
孕婦及哺乳期婦女用藥
禁用。
兒童用藥
慎用。
老年用藥
慎用。
藥物相互作用
1.能增加酶CYP3A4代謝活性的藥物如利福平可降低本品血濃度約20％，利福布丁可降低本品血濃度約40％，應避免合用。
2.其它可誘導該同工酶的藥物如苯巴比妥、苯妥因和卡馬西平等均可降低本品的血藥濃度。
3.可作為酶CYP3A4代謝底物的藥物如Ca離子通道阻滯劑、奎尼丁、三唑侖可升高本品血藥濃度，合用時須密切觀察。據報導，酮康唑可升高本品AUC，但不必調整劑量。
2.其它可誘導該同工酶的藥物如苯巴比妥、苯妥因和卡馬西平等均可降低本品的血藥濃度。
3.可作為酶CYP3A4代謝底物的藥物如Ca離子通道阻滯劑、奎尼丁、三唑侖可升高本品血藥濃度，合用時須密切觀察。據報導，酮康唑可升高本品AUC，但不必調整劑量。
藥理毒理
1.作用機制在HIV感染的細胞中，HIV蛋白酶特異性地裂解病毒前體蛋白，使感染性病毒顆粒能最終形成。這些病毒前體蛋白存在分解位點，只能被HIV和其密切相關病毒的蛋白酶識別。沙奎那韋是一種類肽，結構上模擬這些分解位點。
2.因此，沙奎那韋與HIV-1和2蛋白酶的活性部位恰好可以緊密結合，體外顯示可逆和選擇性抑制蛋白酶的活性，而較人類蛋白酶的親和力大約低50，000倍。
3.與核苷類似物(齊多夫定等)不同，沙奎那韋直接作用於病毒靶酶，不需經代謝激活，對靜止細胞也有潛在作用。在10-10摩爾/升濃度下，沙奎那韋對淋巴母細胞株和單核細胞株以及被實驗室病毒株或臨床分離的HIV-1感染的淋巴細胞和單核細胞的起始培養有作用。
4.實驗室細胞培養結果顯示，沙奎那韋在與其他逆轉錄酶抑制劑包括AZT(齊多夫定)、ddc(扎西他濱)、ddI(去羥肌苷)進行兩聯或三聯治療HIV-1感染時，有附加的協同抗病毒作用，但毒性並不增加。
5.沙奎那韋的潛在耐藥和交叉耐藥耐藥性：通過增加藥物濃度的體外廣泛傳代，選擇出對沙奎那韋耐藥的HIV毒株。分析這些毒株蛋白酶胺基酸序列，發現48位上由甘氨酸替代成纈氨酸(G48V)，90位上由亮氨酸替代成蛋氨酸(L90M)。48V突變可以降低HIV-1的複製能力。
6.臨床研究中，研究了病毒在培養中藥物敏感性的變化(表型耐藥)和蛋白酶胺基酸序列(基因型耐藥)的變化。在用沙奎那韋治療並產生耐藥的病人中，分離到兩種蛋白酶突變株(L90M和G48V，前者為主，兩者同時發生少見)。一組Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗的病人，聯合使用核苷類似物(ddc和/或AZT)治療，一年內基因型耐藥的發生率大約是38%(39例中有15例)。與沙奎那韋治療有關的表型和基因型改變的臨床意義尚不清楚。在Ⅲ期臨床試驗NV14526和SV14604中，沙奎那韋聯合ddc(有/無AZT)治療1年的病例，L90M發生率≤20%，治療24周(2/81例)和48(2/75例)周后，G48V的發生率大約是2～3%。
7.沙奎那韋單藥治療時，以上替代現象的發生似乎與病毒復發相關(12/13例)。不過，僅有少數復發病例(6/22例)存在替代突變。
與其他抗逆轉錄病毒藥物的交叉耐藥性：沙奎那韋與逆轉錄酶抑制劑的交叉耐藥不多，因為兩者的靶酶不同。對AZT耐藥的HIV分離株對沙奎那韋仍敏感，相反，對沙奎那韋耐藥的毒株對AZT仍敏感。
8.一項病毒對蛋白酶抑制劑的(沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋、奈非那韋、安潑那韋)敏感性研究中，從37例患者中分離到41株病毒，這些病人分別用沙奎那韋和/或核苷類似物RT抑制劑治療20～147周。其中，22株對沙奎那韋耐藥。這些病人中27%(6/22例)對其他抑制劑無交叉耐藥，8%(4/22例)顯示廣泛交叉耐藥。
9.目前，沙奎那韋治療會出現獨特、持續的病毒突變型。療效經治療和未經治療的HIV-1感染者，在沙奎那韋與ddc和/或AZT聯合治療後，用生物學標記(CD4細胞計數和血漿RNA)來評估其臨床的轉歸。在NV14256研究中，先用AZT治療病人(CD4細胞在50與300/立方毫米間)，然後用沙奎那韋聯合ddc治療，與單用ddc比較，聯合治療延長了第一次AIDS患者出現合併症狀或死亡的時間。
10.聯合治療可以使AIDS合併症或垂危狀態的危險性減少53%，死亡率減少72%。這與治療18個月後AIDS合併症或死亡率由29.4%降至16.0%是相符的；同樣，單純死亡率由8.6%降至4.1%。在3個治療組中，平均療程為11～13個月，平均隨訪時間是17個月。
11.該研究中，所有治療組CD4細胞基線計數平均為156～176/立方毫米。16周后(DAVG16)，沙奎那韋聯合ddc治療組CD4細胞增加26/立方毫米，血漿病毒載量減少0.6log10RNA拷貝/毫升。16周時，CD4細胞平均值增加47/立方毫米。12周時，血漿病毒載量平均值降低0.7log10RNA拷貝/毫升。
12.SV14604是隨機、多中心、雙盲、Ⅲ期、平行研究，比較AZT+ddc、沙奎那韋+AZT和沙奎那韋+AZT+ddc三者對於未經治療或最少治療的HIV感染者的療效。第四組是AZT單純用藥，該組被中止，病人轉至沙奎那韋+AZT+ddc組，組成“延遲的”三聯治療組。
13.總共3485例患者納入治療，並有隨訪資料(ITT人群)。三組間CD4細胞和HIV RNA基線平均值分別為199～204/立方毫米和5.0～5.1log10拷貝/毫升。平均治療時間約14個月，對AIDS合併症和死亡者隨訪的平均隨訪時間約為17個月。沙奎那韋+AZT+ddc治療組，出現第一次AIDS合併症或死亡的例數是76例，比AZT+ddc治療組142例明顯減少(p=0.0001)。比較一開始就用沙奎那韋+AZT+ddc三聯治療與延遲的三聯治療，顯示前者發生AIDS合併症或死亡共76例，後者116例(P=0.001)，有明顯差別。
14.三聯治療組患者CD4細胞計數較基線水平升高為71/立方毫米，比AZT+ddc二聯治療組升高(40/立方毫米)為明顯。相應的，前者血漿基線HIV RNA下降(-1.5log10拷貝/毫升)比後者(-1.1log10拷貝/毫升)更明顯。48周后，兩個治療組CD4細胞和HIV RNA變化的差異有統計學意義(P=0.0001)。沙奎那韋單藥治療僅顯示出有限、短暫的抗病毒活性。因此，沙奎那韋必須與其他抗逆轉錄病毒藥合用。
2.因此，沙奎那韋與HIV-1和2蛋白酶的活性部位恰好可以緊密結合，體外顯示可逆和選擇性抑制蛋白酶的活性，而較人類蛋白酶的親和力大約低50，000倍。
3.與核苷類似物(齊多夫定等)不同，沙奎那韋直接作用於病毒靶酶，不需經代謝激活，對靜止細胞也有潛在作用。在10-10摩爾/升濃度下，沙奎那韋對淋巴母細胞株和單核細胞株以及被實驗室病毒株或臨床分離的HIV-1感染的淋巴細胞和單核細胞的起始培養有作用。
4.實驗室細胞培養結果顯示，沙奎那韋在與其他逆轉錄酶抑制劑包括AZT(齊多夫定)、ddc(扎西他濱)、ddI(去羥肌苷)進行兩聯或三聯治療HIV-1感染時，有附加的協同抗病毒作用，但毒性並不增加。
5.沙奎那韋的潛在耐藥和交叉耐藥耐藥性：通過增加藥物濃度的體外廣泛傳代，選擇出對沙奎那韋耐藥的HIV毒株。分析這些毒株蛋白酶胺基酸序列，發現48位上由甘氨酸替代成纈氨酸(G48V)，90位上由亮氨酸替代成蛋氨酸(L90M)。48V突變可以降低HIV-1的複製能力。
6.臨床研究中，研究了病毒在培養中藥物敏感性的變化(表型耐藥)和蛋白酶胺基酸序列(基因型耐藥)的變化。在用沙奎那韋治療並產生耐藥的病人中，分離到兩種蛋白酶突變株(L90M和G48V，前者為主，兩者同時發生少見)。一組Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗的病人，聯合使用核苷類似物(ddc和/或AZT)治療，一年內基因型耐藥的發生率大約是38%(39例中有15例)。與沙奎那韋治療有關的表型和基因型改變的臨床意義尚不清楚。在Ⅲ期臨床試驗NV14526和SV14604中，沙奎那韋聯合ddc(有/無AZT)治療1年的病例，L90M發生率≤20%，治療24周(2/81例)和48(2/75例)周后，G48V的發生率大約是2～3%。
7.沙奎那韋單藥治療時，以上替代現象的發生似乎與病毒復發相關(12/13例)。不過，僅有少數復發病例(6/22例)存在替代突變。
與其他抗逆轉錄病毒藥物的交叉耐藥性：沙奎那韋與逆轉錄酶抑制劑的交叉耐藥不多，因為兩者的靶酶不同。對AZT耐藥的HIV分離株對沙奎那韋仍敏感，相反，對沙奎那韋耐藥的毒株對AZT仍敏感。
8.一項病毒對蛋白酶抑制劑的(沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋、奈非那韋、安潑那韋)敏感性研究中，從37例患者中分離到41株病毒，這些病人分別用沙奎那韋和/或核苷類似物RT抑制劑治療20～147周。其中，22株對沙奎那韋耐藥。這些病人中27%(6/22例)對其他抑制劑無交叉耐藥，8%(4/22例)顯示廣泛交叉耐藥。
9.目前，沙奎那韋治療會出現獨特、持續的病毒突變型。療效經治療和未經治療的HIV-1感染者，在沙奎那韋與ddc和/或AZT聯合治療後，用生物學標記(CD4細胞計數和血漿RNA)來評估其臨床的轉歸。在NV14256研究中，先用AZT治療病人(CD4細胞在50與300/立方毫米間)，然後用沙奎那韋聯合ddc治療，與單用ddc比較，聯合治療延長了第一次AIDS患者出現合併症狀或死亡的時間。
10.聯合治療可以使AIDS合併症或垂危狀態的危險性減少53%，死亡率減少72%。這與治療18個月後AIDS合併症或死亡率由29.4%降至16.0%是相符的；同樣，單純死亡率由8.6%降至4.1%。在3個治療組中，平均療程為11～13個月，平均隨訪時間是17個月。
11.該研究中，所有治療組CD4細胞基線計數平均為156～176/立方毫米。16周后(DAVG16)，沙奎那韋聯合ddc治療組CD4細胞增加26/立方毫米，血漿病毒載量減少0.6log10RNA拷貝/毫升。16周時，CD4細胞平均值增加47/立方毫米。12周時，血漿病毒載量平均值降低0.7log10RNA拷貝/毫升。
12.SV14604是隨機、多中心、雙盲、Ⅲ期、平行研究，比較AZT+ddc、沙奎那韋+AZT和沙奎那韋+AZT+ddc三者對於未經治療或最少治療的HIV感染者的療效。第四組是AZT單純用藥，該組被中止，病人轉至沙奎那韋+AZT+ddc組，組成“延遲的”三聯治療組。
13.總共3485例患者納入治療，並有隨訪資料(ITT人群)。三組間CD4細胞和HIV RNA基線平均值分別為199～204/立方毫米和5.0～5.1log10拷貝/毫升。平均治療時間約14個月，對AIDS合併症和死亡者隨訪的平均隨訪時間約為17個月。沙奎那韋+AZT+ddc治療組，出現第一次AIDS合併症或死亡的例數是76例，比AZT+ddc治療組142例明顯減少(p=0.0001)。比較一開始就用沙奎那韋+AZT+ddc三聯治療與延遲的三聯治療，顯示前者發生AIDS合併症或死亡共76例，後者116例(P=0.001)，有明顯差別。
14.三聯治療組患者CD4細胞計數較基線水平升高為71/立方毫米，比AZT+ddc二聯治療組升高(40/立方毫米)為明顯。相應的，前者血漿基線HIV RNA下降(-1.5log10拷貝/毫升)比後者(-1.1log10拷貝/毫升)更明顯。48周后，兩個治療組CD4細胞和HIV RNA變化的差異有統計學意義(P=0.0001)。沙奎那韋單藥治療僅顯示出有限、短暫的抗病毒活性。因此，沙奎那韋必須與其他抗逆轉錄病毒藥合用。
藥代動力學
1.成人吸收、生物利用度和食物的影響健康志願者，單次口服600毫克沙奎那韋，空腹狀態下，吸收程度(用AUC來反映)為24毫微克.小時/毫升(CV33%)，但在進食一頓豐富的早餐後(48克蛋白質、60克碳水化合物、57克脂肪；1006kcal熱量)後，最大吸收為161毫微克/毫升(CV35%)。
食物將達峰時間由2.4小時延長至3.8小時。相應的，平均血漿濃度可從3.0毫微克/毫升增加至35.5毫微克/毫升。食物的作用可持續2小時。因此，沙奎那韋應在餐後2小時內服用。
2.8個健康志願者，飽餐早飯後，單次服用沙奎那韋600毫克(3×200毫克)，絕對生物利用度平均為4%(範圍是1～9%)。有限的生物利用度可能與吸收不完全和廣泛的首過代謝有關。與食物同服可以增加生物利用度，但胃液pH值的作用並不重要。餐後多次服用沙奎那韋(25～600毫克，每日三次)，同按比例增加24倍藥物劑量相比，其暴露量增大50倍。
3.HIV感染者多次服藥(600毫克，每日三次)，其穩態的AUC藥物濃度-時間曲線比單次服藥增加2.5倍(95%CI 1.6至3.8)。HIV感染者，餐後或在進食小吃後服沙奎那韋(600毫克，每日三次)，其AUC和Cmax是接受同樣劑量沙奎那韋健康志願者的兩倍(見下)。
AUC 8(劑量間隔)ng.h/ml Cmax ng/ml健康志願者(n=6) 359.0(46) 90.39(49)患者(n=113) 757.2(84) 253.3(99)HIV陽性患者胃腸道吸收並不受腹瀉的影響，用沙奎那韋也不引起腹瀉。
4.沙奎那韋是MDRI多種藥物轉運的底物(P-糖蛋白，P-gp)。成人體內分布沙奎那韋廣泛分布在組織內。靜脈注射沙奎那韋12毫克後，穩態分布容積是700升(CV39%)。沙奎那韋的蛋白結合率(約為98%)高，在15～700毫微克/毫升濃度範圍內不受影響。
5.2例接受沙奎那韋(600，每日三次)的患者，其腦脊液中的沙奎那韋濃度與相應血漿濃度比(量很少)，可以忽略。成人代謝與清除用人肝微粒體進行的體外研究顯示，90%以上的沙奎那韋是在肝臟由細胞色素P450介導的特異同工酶CYP3A4代謝的。
6.根據體外試驗的結果，沙奎那韋可快速代謝為單體和去羥基化無活性化合物。以14C標記的沙奎那韋600毫克口服(n=8)，進行的質量平衡試驗顯示，服藥4天后，8例糞便和尿液中的的放射性分別是88%和1%；而4例靜脈注射14C標記的沙奎那韋10.5毫克後，糞便和尿中的放射性分別測得為81%和3%。
7.在物質平衡試驗中，口服給藥後，13%的沙奎那韋以原型存在於血漿中，其餘是代謝產物；靜脈注射後，66%以原型存在於血中，其餘以代謝後成分存在。以上結果提示，沙奎那韋經過廣泛的首過代謝。機體對靜注沙奎那韋6、36、72毫克後清除率很高，為1.14升/小時/千克(CV12%)，略高於肝血流，並為常數。體記憶體留時間平均為7小時。
食物將達峰時間由2.4小時延長至3.8小時。相應的，平均血漿濃度可從3.0毫微克/毫升增加至35.5毫微克/毫升。食物的作用可持續2小時。因此，沙奎那韋應在餐後2小時內服用。
2.8個健康志願者，飽餐早飯後，單次服用沙奎那韋600毫克(3×200毫克)，絕對生物利用度平均為4%(範圍是1～9%)。有限的生物利用度可能與吸收不完全和廣泛的首過代謝有關。與食物同服可以增加生物利用度，但胃液pH值的作用並不重要。餐後多次服用沙奎那韋(25～600毫克，每日三次)，同按比例增加24倍藥物劑量相比，其暴露量增大50倍。
3.HIV感染者多次服藥(600毫克，每日三次)，其穩態的AUC藥物濃度-時間曲線比單次服藥增加2.5倍(95%CI 1.6至3.8)。HIV感染者，餐後或在進食小吃後服沙奎那韋(600毫克，每日三次)，其AUC和Cmax是接受同樣劑量沙奎那韋健康志願者的兩倍(見下)。
AUC 8(劑量間隔)ng.h/ml Cmax ng/ml健康志願者(n=6) 359.0(46) 90.39(49)患者(n=113) 757.2(84) 253.3(99)HIV陽性患者胃腸道吸收並不受腹瀉的影響，用沙奎那韋也不引起腹瀉。
4.沙奎那韋是MDRI多種藥物轉運的底物(P-糖蛋白，P-gp)。成人體內分布沙奎那韋廣泛分布在組織內。靜脈注射沙奎那韋12毫克後，穩態分布容積是700升(CV39%)。沙奎那韋的蛋白結合率(約為98%)高，在15～700毫微克/毫升濃度範圍內不受影響。
5.2例接受沙奎那韋(600，每日三次)的患者，其腦脊液中的沙奎那韋濃度與相應血漿濃度比(量很少)，可以忽略。成人代謝與清除用人肝微粒體進行的體外研究顯示，90%以上的沙奎那韋是在肝臟由細胞色素P450介導的特異同工酶CYP3A4代謝的。
6.根據體外試驗的結果，沙奎那韋可快速代謝為單體和去羥基化無活性化合物。以14C標記的沙奎那韋600毫克口服(n=8)，進行的質量平衡試驗顯示，服藥4天后，8例糞便和尿液中的的放射性分別是88%和1%；而4例靜脈注射14C標記的沙奎那韋10.5毫克後，糞便和尿中的放射性分別測得為81%和3%。
7.在物質平衡試驗中，口服給藥後，13%的沙奎那韋以原型存在於血漿中，其餘是代謝產物；靜脈注射後，66%以原型存在於血中，其餘以代謝後成分存在。以上結果提示，沙奎那韋經過廣泛的首過代謝。機體對靜注沙奎那韋6、36、72毫克後清除率很高，為1.14升/小時/千克(CV12%)，略高於肝血流，並為常數。體記憶體留時間平均為7小時。
貯藏
密閉，在涼暗乾燥處保存。
