甲磺司特

中文名稱 甲磺司特，別名 (2-(4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲醯)乙基)二甲基鋶對甲苯磺酸鹽·

基本介紹

• 中文名：甲磺司特
• 外文名：Suplatast Tosilate
• CAS號：94055-76-2
• 分子量：499.64

詳細信息

英文別名 (2-(4-(3-ethoxy-2-hydroxypropoxy)phenylcarbamoyl)ethyl)dimethylsulfonium p-toluenesulfonate

分子式 C16H26NO4SC7H7O3S;C23H

物理化學性質 熔點84-87°C

分子結構圖

合成

方法 以環氧氯丙烷為起始原料經過醚化和環合“一鍋法”、再醚化、催化氫化、醯化、成鹽5步反應合成了甲磺司特,純度大於99%，總收率37.2%

【關鍵字】 甲磺司特 環氧氯丙烷 支氣管哮喘

Abstract:Objective To optimize the synthetic route of suplatast tosilate to make it suitable for industrial production. Methods Epichlorohydrin was used as starting material and adopted hydrocarbylation and cyclization by oneot method,followed with reydrocarbylation,catalytic hydrogenation,acylation,and salt formation to afford suplatast tosilate. Results The target compound was synthesized,with its purity more than 99 % and the total yield of 37.2 %. The structure of the product was elucidated by MS,1HMR,IR and elemental analysis. Conclusion Compared with the synthesis route that had been reported in the literature,the synthesis route in this study was optimized by exploration of optimization of the Molar ratio of raw materials,shortening of the reaction time,and simplification of synthesis route.

Key words:suplatast tosilate; epichlorohydrin; bronchial asthma

甲磺司特(1，suplatast tosilate,ST)，化學名：(±)(2(4(3慘已躉2摻腔丙氧基)苯基氨基甲醯)乙基)二甲基鋶對甲苯磺酸鹽[1]

本藥可明顯抑制支氣管壁中嗜酸性細胞的產生，臨床用於治療過敏性疾病如支氣管哮喘、特應性皮炎、過敏性鼻炎

甲磺司特合成路線有兩條：

[1] 以環氧氯丙烷為起始原料經過醚化、環合、再醚化、肼解還原、醯化、成鹽等6步反應合成ST，總收率38.8%，優點是反應周期較短，條件溫和易控制，不足之處是還原反應所用的水合肼毒性較大，不利於工業生產;

[3] 以環氧氯丙烷、對硝基苯酚為起始原料經過醚化、氫化還原、醯化、成鹽6步反應合成ST，總收率37.4%，其中成鹽反應在室溫條件下需反應5 d，反應周期較長。

本文以[1]路線為主、參考[3]路線的氫化還原反應，將醚化和環合兩步反應合併為一步，採用了“一鍋法”，並且對某些步驟的工藝條件、原料配比、重結晶溶劑進行改進

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

熔點用毛細管法測定，溫度未經校正。

1.2 實驗步驟

1.2.1 1慘已躉2,3不費醣烷(3)的合成

向裝有溫度計和回流冷凝管的三頸瓶中加入乙醇(100 mL)及三氟化硼乙醚 (1.0 mL，0.008 moL)，攪拌下緩慢升溫。當反應液溫度升至70 ℃，開始滴加環氧氯丙烷 (31.0 mL，0.4 moL)，並保持溫度70 ℃。滴加結束後，繼續70 ℃保溫4 h。反應液降至室溫， 然後加入質量分數30%的NaOH(72 g，0.54 moL)中，在室溫下劇烈攪拌4 h。結束後，反應液用乙醚(3×100 mL)萃取3次;合併有機相，並用水洗至中性，用無水MgSO4乾燥。濾去乾燥劑，先常壓下蒸乾溶劑，得產品3(無色透明液體)26.7 g收率78%([1]82%)。MS m/z: (M-1)101。

1.2.2 1慘已躉3(4蠶躉苯氧基)2摻腔丙烷(4)的合成

將產品3 (42 g，0.41 moL)、三乙胺(2.5 mL)、對蠶躉苯酚 (38.4 g，0.275 moL)加到甲苯(100 mL)中;開始攪拌，並升溫至80 ℃，用TLC(以苯慘掖繼寤比6∶4為展開劑)檢測反應過程，直到對蠶躉苯酚全部反應完，大約需要5 h。反應結束後，向反應液中加入水(30 mL);用甲苯(3×60 mL)萃取3次，合併有機相。用HCl溶液(質量分數5%,50 mL)洗滌有機相;然後再用水洗至中性;用無水硫酸鎂乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，蒸乾甲苯，得產品4(黃色油狀物)63.1g，收率95%([1]收率89%)。MS m/z: (M-1)240。

1.2.3 1慘已躉3(4舶坊苯氧基)2摻腔丙烷(5)的合成

將產品4 (45 g,0.19 moL)溶於乙醇(200 mL)中，並加入Pd睠(10%,2.3 g),劇烈攪拌，室溫下，常壓加氫，反應放出熱量。待反應液不再吸氫時停止反應，此過程大約需要10 h。過濾，濾液減壓蒸乾乙醇，得到產品5(黃色固體)36.6 g，收率93%([3]收率92%)，熔點54～58 ℃([1]未報導)。MS m/z: (M-1)210。

1.2.4 3眯4(3布琢蚧丙醯胺基)苯氧基]1慘已躉2摻腔丙烷(6)的合成

將產品5(55 g,0.26 moL)、質量分數15%NaOH 溶液 (15.6 g,0.38 moL),加到二氯甲烷(150 mL)中，冰鹽浴降溫，當溫度降至0 ℃以下，開始滴加3布琢蚧丙醯氯 (43.4 g,0.31 moL); 滴加過程中，保持溫度在0 ℃以下，滴加完畢後，撤去冰浴，室溫下攪拌反應4 h。反應結束後用0.6 mol/L HCl溶液200 mL洗滌反應液，有機相再用水洗至水層呈中性。用無水MgSO4乾燥。過濾，濾液減壓蒸乾二氯甲烷，得灰白色固體58 g，用乙酸乙酯(60 mL)重結晶，抽濾，洗滌，乾燥，得產品6 53 g(灰白色固體)，收率65%([1]粗品收率82%)，熔點：83～85 ℃([1]84.1～86.3 ℃)。

1.2.5 甲磺司特(1)的合成

將產品6 (55 g,0.18 moL)、對布妝交撬峒柞 (35.9 g, 0.19 moL)加到丙酮(150 mL)中，攪拌回流10 h。反應結束後，冰浴下繼續攪拌，約3 h有固體析出，停止攪拌，反應液冷凍放置。抽濾，洗滌，乾燥，得粗品81.5 g。用丙酮(120 mL)重結晶，抽濾，洗滌，乾燥，得化合物1(白色固體)72.8 g，收率83%([1]80%)，熔點：87～88 ℃([3]86～87 ℃，[1]86.7～92.6 ℃)。元素分析：C 55.04%、H 6.47%、N 3.04%、S 12.89%;理論值分別為：55.29%、6.66%、2.80%、12.83%。IR(KBr)ν/cm-1：3 415(—NH)，3 025(CH,苯環)，2 999(CH—CH3)，2 925(—CH—CH2—)，2 873(—CH—CH3)，1 664( C—O)，1 606、1 552、1 512(CC,苯環)。1H睳MR(CDCl3)δ：1.14(t,J=7.0 Hz,3H,CH3)，2.23(s,3H,CH3)、2.85(s,6H,2CH3)、2.99(t,J=9.8 Hz,2H,CH2)、3.45(m,6H,3CH2)、3.65(s,1H,OH)、3.86(m,2H,CH2)、4.05(m,1H,CH)、6.70(d,J=6.5 Hz,2H,2CH)、7.06(d,J=6.5 Hz,2H,2CH)、9.87(s,1H,NH)。MS(FAB)m/z：328(陽離子部分)，266(陽離子–Me2S)，171(陰離子部分)。