《甲基化介導Hp沉默miRNA靶向調控胃癌細胞中B7-H1表達的機制》是依託華中科技大學，由陶凱雄擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：甲基化介導Hp沉默miRNA靶向調控胃癌細胞中B7-H1表達的機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陶凱雄
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
研究證明：B7-H1在胃癌細胞中高表達並介導腫瘤免疫逃逸。近年來發現：B7-H1是受轉錄後調控的蛋白，miRNA以轉錄後調控的方式抑制腫瘤的發生髮展。本項目預實驗初步證實：胃癌細胞中B7-H1的表達受到miRNA的控制，而這些miRNA的啟動子可能處於甲基化狀態。另一方面，幽門螺桿菌（Hp）感染已被明是引起甲基化的重要因素。而啟動子甲基化狀態能沉默miRNA。因此，本項目結合目前研究進展及預實驗結果推測：Hp感染激活了甲基化轉移酶(DNMT)而致miRNA啟動子區域甲基化，造成miRNA沉默，從而失去對B7-H1的控制，促進胃癌細胞中B7-H1的表達，最終介導胃癌免疫逃逸。本項目若能證實Hp感染-激活DNMT-啟動子甲基化-miRNA沉默-B7-H1高表達這條軸的存在，則將解釋Hp致miRNA甲基化並靶向調控B7-H1表達和胃癌細胞免疫逃逸的分子機制，為研發相應的治療方案奠定理論基礎。
結題摘要
免疫逃逸是惡性腫瘤的標誌性特徵之一。B7同源物1（B7 homolog 1，B7-H1）作為近年來發現的T細胞免疫共刺激分子之一，初步被證明在胃癌、結直腸癌等多種惡性腫瘤組織中較正常組織表達上調，發揮對腫瘤免疫的抑制作用，促進腫瘤發展。然而B7-H1上調的具體機制並不清楚。微小RNA（micro-RNAs）是細胞蛋白質水平轉錄後調控的廣泛途徑，本課題組通過比較B7-H1陽性和陰性胃癌細胞的micro-RNA表達譜差異，篩選出並證實了miR-152和miR-200b可通過結合B7-H1 mRNA3’端未翻譯區下調B7-H1表達。miR-152和miR-200b的表達又受到去甲基化藥物的調節，提示基因甲基化水平的改變可通過micro-RNA影響B7-H1表達。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是胃癌重要的致癌因素，而且幽門螺桿菌感染已被證明可影響基因甲基化水平。本課題組證實，Hp能刺激胃癌細胞表達高遷移率組分蛋白1（high mobolity group protein 1, HMGB1），進而提高miR-152和miR-200b基因甲基化水平，降低miR-152和miR-200b的表達及對B7-H1表達的抑制作用，最終上調B7-H1的表達。Hp感染—HMGB1—啟動子甲基化—micro-RNA表達水平下降—B7-H1表達上升這一軸線可能是胃癌B7-H1表達上調和免疫逃逸的重要機制。
