《用於製造葉酸拮抗劑及其中間體的方法》是江蘇豪森藥業股份有限公司於2005年6月15日申請的專利，該專利的申請號為200510078426X，公布號為CN1880316，授權公布日為2006年12月20日，發明人是岑均達、呂愛峰，該發明涉及合成有機化學。
《用於製造葉酸拮抗劑及其中間體的方法》涉及製備抗葉酸劑N－（4－[2－（2－氨基－4（3H）－氧－7H－吡咯並[2，3－d]嘧啶－5－基）乙基]苯甲醯基－L－谷氨酸及其中間體N－（4－[2－（2－氨基－4（3H）－氧－7H－吡咯並[2，3－d]嘧啶－5－基）乙基]苯甲醯基－L－谷氨酸二苄酯及其可作藥用的鹽的的方法。
2009年，《用於製造葉酸拮抗劑及其中間體的方法》獲得第六屆江蘇省專利項目獎優秀獎。
基本介紹
- 中文名：用於製造葉酸拮抗劑及其中間體的方法
- 公布號：CN1880316
- 公布日：2006年12月20日
- 申請號：200510078426X
- 申請日：2005年6月15日
- 申請人：江蘇豪森藥業股份有限公司
- 地址：江蘇省連雲港市蒼梧路龍河大廈B座九樓
- 發明人：岑均達、呂愛峰
- 分類號：C07D487/04（2006.01）、C07D239/00（2006.01）、C07D209/00（2006.01）
- 代理機構：北京紀凱智慧財產權代理有限公司
- 代理人：程偉
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
下式I化合物作為葉酸拮抗劑用於治療癌症已在美國專利US4,996,206、US5,028,608、US5,034,493中公開，其製備方法也已有多篇專利報導，如CN1055182、CN1271338、CN1087910、US5,254,687、US6,013,828，在眾多製備式I化合物的方法中，最後均是將式I化合物的雙乙酯用氫氧化鈉水解製得，由於氫氧化鈉可能水解式I化合物中的醯胺而影響成品的純度。
式I
發明內容
《用於製造葉酸拮抗劑及其中間體的方法》的目的在於提供抗葉酸劑N-（4-[2-（2-氨基-4（3H）-氧-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲醯基-L-谷氨酸及其中間體N-（4-[2-（2-氨基-4（3H）-氧-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲醯基-L-谷氨酸二苄酯及其可作藥用的鹽的的製備方法，特別是一種製備以下式I表示的化合物或其可作藥用的鹽的方法，
其中，標有*的碳原子的構型是S型，
該方法包括使下式表示的化合物在金屬催化劑存在催化氫化，
其中式II中R、R1是氫或鹵素或C1～C4的烷基。
在上述的方法，其中R、R1為H，所述的金屬催化劑為鈀。
該發明的另一目的在於還提供一種製備以下式II表示的化合物或其可作藥用的鹽的方法
其中式II中的R、R1是氫或鹵素或C1～C4的烷基，
該方法包括將下式III表示的化合物
與下式IV表示的化合物縮合，其中式IV中的R、R1是氫或鹵素或C1～C4的烷基，
或將下式V表示的化合物環合，式V中的R、R1是氫或鹵素或C1～C4的烷基。
換言之，該發明採用下式II化合物為原料，經催化氫化製得式I化合物，其產物純度高，無需重結晶。
式II化合物的製備，該發明採用將下式III化合物與L-谷氨酸二
苄酯縮合或將下式V化合物環合製得。
權利要求
1.一種製備以下式I表示的化合物或其可作藥用的鹽的方法，
其中，標有*的碳原子的構型是S型，
該方法包括使下式表示的化合物在金屬催化劑存在催化氫化，
其中式II中R、R1是氫或鹵素或C1～C4的烷基。
2.一種製備以下式II表示的化合物或其可作藥用的鹽的方法
其中式II中的R、R1是氫或鹵素或C1～C4的烷基，
該方法包括將下式III表示的化合物
與下式IV表示的化合物縮合，其中式IV中的R、R1是氫或鹵素或C1～C4的烷基。
實施方式
- 實施例1
N-（4-[2-（2-氨基-4（3H）-氧-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲醯基-L-谷氨酸二苄酯
將4-[2-（2-氨基-4（3H）-氧-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸10克（33.6毫摩爾）和100毫升二甲基甲醯胺投入250毫升三頸瓶中，攪拌，冷至5℃，加入N-甲基嗎啉10毫升（91毫摩爾）、2-氯-4，6-二甲氧基三嗪7.5克（42.7毫摩爾），於5～10℃攪拌1小時，加入L-谷氨酸二苄酯對甲苯磺酸鹽20克（40.2毫摩爾），於25℃攪拌2小時，倒入500毫升分液漏斗中，加入二氯甲烷100毫升、水100毫升，搖勻，分取有機層，水層用二氯甲烷提取，合併有機層，減壓蒸除有機溶劑至盡，加入乙酸乙酯50毫升攪拌，過濾，依次用乙酸乙酯，水洗，烘乾，得類白色固體15克，收率73.5％。
HNMR（400MHzDMSOd6） | δ | 10.98（brs，1H） | 10.09（brs，1H） |
8.62（d，1H） | 7.77（d，2H） | 7.33（m，10H） | 7.29（d，2H） |
6.30（s，1H） | 5.95（s，2H） | 5.15（s，2H） | 5.12（s，2H） |
4.54（m，1H） | 2.99（m，2H） | 2.88（m，2H） | 2.51（m，2H） |
2.17（m，1H） | 2.07（m，1H） |
實施例2
N-（4-[2-（2-氨基-4（3H）-氧-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲醯基-L-谷氨酸二苄酯
將N-{[3-（2.6-二氨基-4（3H）-氧嘧啶-5-基）-4-硝基]丁基}苯甲醯-L-谷氨酸二苄酯10克（15.2毫摩爾）、2N氫氧化鈉50毫升（100毫摩爾）投入100毫升反應瓶中，室溫攪拌2小時，將反應液於0℃滴加到100毫升4N硫酸中，滴畢，於0℃攪拌2小時，用二氯甲烷60毫升×2提取，合併，水60毫升洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓蒸乾，加入乙酸乙酯30毫升攪拌，過濾，乙酸乙酯洗，烘乾得白色固體7克，收率75.9％。
實施例3
N-（4-[2-（2-氨基-4（3H）-氧-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲醯基-L-谷氨酸
於500毫升反應瓶中投入N-（4-[2-（2-氨基-4（3H）-氧-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲醯基-L-谷氨酸二苄酯5克（8.2毫摩爾）、甲醇100毫升，四氫呋喃200毫升，攪拌使溶解，加入10％Pd/C1克，於室溫常壓氫化3小時，過濾，50毫升四氫呋喃洗，減壓蒸除溶劑，得標題化合物。
實施例4
N-（4-[2-（2-氨基-4（3H）-氧-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲醯基-L-谷氨酸二鈉鹽
將實施例2所得的N-（4-[2-（2-氨基-4（3H）-氧-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲醯基-L-谷氨酸溶於16.5毫升1N氫氧化鈉和10毫升水中，過濾，凍幹得白色固體3.8克。
HNMR（400MHz，D2O） | 7.58（d，2H） | 7.14（d，2H） | |
6.28（s，1H） | 4.23（m，1H） | 2.83（m，4H） | 2.20（m，2H） |
2.08（m，1H） | 1.92（m，1H） | ||
榮譽表彰
2009年，《用於製造葉酸拮抗劑及其中間體的方法》獲得第六屆江蘇省專利項目獎優秀獎。
