《用於製備N取代的吡唑化合物的方法》是江蘇龍燈化學有限公司於2012年9月13日申請的專利，該專利的申請號為2012103384432，公布號為CN103044332A，公布日為2013年4月17日，發明人是詹姆斯·蒂莫西·布里斯托。
《用於製備N取代的吡唑化合物的方法》提供了用於製備通式I化合物的方法，其中，R1代表氫、氰基、硝基、鹵素或醯基；R2代表烷基、烯基、炔基、鹵素取代的烷基、鹵素取代的烯基或鹵素取代的炔基；R3代表氫或NR6R7，其中R6和R7各自獨立地代表氫、烷基、烯基烷基、炔基烷基、甲醯基、任選地以鹵素取代的烷醯基、任選地以鹵素取代的烷氧基羰基，或烷氧基亞甲基氨基、鹵素，或者R6和R7與所連線的N原子一起形成雜環；並且R4代表氫、烷基、芳基或雜芳基；所述方法包括在不存在三氟過氧乙酸的情況下用氧化劑氧化通式II化合物的步驟。過氧化氫為特別優選的氧化劑並且可以作為惟一的氧化劑用在所述方法中。
2017年5月，《用於製備N取代的吡唑化合物的方法》獲得第十屆江蘇省專利項目獎優秀獎。
基本介紹
- 中文名：用於製備N取代的吡唑化合物的方法
- 公布號：CN103044332A
- 公布日：2013年4月17日
- 申請號：2012103384432
- 申請日：2012年9月13日
- 申請人：江蘇龍燈化學有限公司
- 地址：中國江蘇省崑山經濟技術開發區龍燈路88號
- 發明人：詹姆斯·蒂莫西·布里斯托
- 分類號：C07D231/44(2006.01)I
- 代理機構：北京集佳智慧財產權代理有限公司
- 代理人：彭鯤鵬、鄭斌
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
其中R1代表氫、氰基、硝基、鹵素或醯基如C1-C4醯基；R2代表烷基、烯基、炔基、鹵素取代的烷基、鹵素取代的烯基或鹵素取代的炔基；R3代表氫或NR6R7，其中R6和R7各自獨立地代表氫、烷基、烯基烷基、炔基烷基、甲醯基、烷醯基（任選地以鹵素進行取代）、烷氧基羰基（任選地以鹵素進行取代），或烷氧基亞甲基氨基、鹵素，或者R6和R7與所連線的N原子一起形成雜環；並且R4代表氫、烷基、芳基或雜芳基。
特別地，5-氨基-3-氰基-1-（2,6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑是重要的殺蟲劑，從1987年開始為人們所知。
特別地，EP0295117描述了通過在高溫下用3-氯過氧苯甲酸氧化5-氨基-3-氰基-1-（2,6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-三氟甲基硫基吡唑（5-amino-3-cyano-1-（2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl）-4-trifluoromethylthiopyrazole），來製備5-氨基-3-氰基-1-（2,6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑。
通式I的N取代吡唑衍生物的製備方法是已知的。例如，EP0295117公開了多種製備N取代吡唑衍生物的方法，詳細提供了十三種不同的方案來製備多種N取代吡唑衍生物。
2012年9月前已知可以利用三氟乙酸和過氧化氫（在原位形成三氟過氧乙酸）將硫化物氧化成亞碸。但是，很難從亞碸中除去硫化物。用於生產通式I的N取代吡唑衍生物的商業化方法需要利用具有腐蝕性並且昂貴的化學物質如三氟乙酸（TFA）。
WO01/30760公開了通過氧化從相應的硫代吡唑化合物來製備某些N取代亞磺醯基吡唑衍生物的方法。該反應在三氟過氧乙酸存在下進行。三氟過氧乙酸可以通過三氟乙酸（TFA）與過氧化氫的反應在原位產生。WO01/30760通過包含腐蝕抑制性化合物（特別是硼酸）來解決反應混合物的高腐蝕性問題。該方法在4-三氟甲基亞磺醯基吡唑衍生物的製備中在選擇性和產率兩方面都取得了很好的結果。但是，該方法涉及形成極具腐蝕性的化合物，例如，在大規模套用時，由於氟化氫（HF）的形成，會導致工業反應容器的玻璃襯裡的腐蝕。儘管向反應混合物中加入腐蝕抑制性化合物（如硼酸）可以抑制腐蝕過程並且降低腐蝕速度，但是對所用裝置還是有嚴重的腐蝕問題。此外，使用TFA作為反應物使得該方法的工業運行極其困難和昂貴。
US7,777,052公開了一種在介質中由相應的硫代吡唑化合物製備某些N取代亞磺醯基吡唑的方法，所述介質包含至少一種氧化劑和三氯乙酸，和/或所述氧化劑與三氯乙酸的反應產物，以及至少一種熔點抑制劑（melting point depressant）。已表明在與三氯乙酸的組合套用中，過氧化氫是一種優選的氧化劑。因為三氯乙酸在氧化條件下是固體，所以需要熔點抑制劑。如果能夠避免使用三氯乙酸和所需的熔點抑制劑，將是有利的。
因此，需要用於製備通式I的N取代吡唑衍生物的改進方法。
發明內容
專利目的
具體地，如果能夠提供製備N取代吡唑衍生物（例如N苯基吡唑衍生物，特別是5-氨基-3-氰基-1-（2,6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑）的改進方法，而不需要使用具有腐蝕性並且昂貴的溶劑TFA，將很有利。
《用於製備N取代的吡唑化合物的方法》致力於提供製備苯基吡唑衍生物特別是5-氨基-3-氰基-1-（2,6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑的改進（例如，更加經濟）方法。
技術方案
第一方面，《用於製備N取代的吡唑化合物的方法》提供了製備通式I化合物的方法，所述方法包括在不存在三氟過氧乙酸的情況下用氧化劑氧化通式II化合物的步驟：
其中，R1代表氫、氰基、硝基、鹵素或醯基；R2代表烷基、烯基、炔基、鹵素取代的烷基、鹵素取代的烯基或鹵素取代的炔基；R3代表氫或NR6R7，其中R6和R7各自獨立地代表氫、烷基、烯基烷基、炔基烷基、甲醯基、烷醯基（任選地以鹵素進行取代）、烷氧基羰基（任選地以鹵素進行取代），或烷氧基亞甲基氨基、鹵素，或者R6和R7與所連線的N原子一起形成雜環；並且R4代表氫、烷基、芳基或雜芳基。
已發現通式I化合物（特別是具有殺蟲活性的那些）可以通過對通式II化合物進行氧化而高產率地製備，而不需要依賴於使用TFA或其衍生物（如2012年9月前已有技術方法中廣泛使用的）。為了避免需要使用或形成三氟過氧乙酸，在該發明方法中使用的氧化劑可以選自例如：醌（如苯醌）、過氧化物（如過氧化氫）、次鹵酸鹽（如次氯酸鈉）或鹼金屬氫氧化物（如氫氧化鈉），優選氧化劑為過氧化氫。特別地，已發現可以利用過氧化氫作為惟一氧化劑來實現通式II化合物的氧化，也就是說，不需要向該方法中加入（或通過過氧化氫的作用在原位產生）其他氧化劑。
因此，另一方面，該發明提供了製備通式I化合物的方法，所述方法包括利用過氧化氫作為惟一氧化劑來氧化通式II化合物的步驟：
其中，R1代表氫、氰基、硝基、鹵素或醯基；R2代表烷基、烯基、炔基、鹵素取代的烷基、鹵素取代的烯基或鹵素取代的炔基；R3代表氫或NR6R7，其中R6和R7各自獨立地代表氫、烷基、烯基烷基、炔基烷基、甲醯基、烷醯基（任選地以鹵素取代）、烷氧基羰基（任選地以鹵素取代），或烷氧基亞甲基氨基、鹵素，或者R6和R7與所連線的N原子一起形成雜環；和R4代表氫、烷基、芳基或雜芳基。
該文所使用的烷基基團優選具有1至20個碳原子，更優選具有1至10個碳原子，進一步更優選具有1至6個碳原子。烯基和炔基基團優選具有2至20個碳原子，更優選具有2至10個碳原子，進一步更優選具有2至6個碳原子。烷基、烯基和炔基基團可以是直鏈或支鏈的。它們均可以任選地發生取代。醯基基團可以具有1至20個碳原子，更優選具有1至10個碳原子，進一步更優選具有1至6個碳原子，C1至C4醯基基團尤其優選。雜芳基基團可以具有一個或更多個N、S或O原子。優選地，芳基基團為苯基。芳基和雜芳基基團可以具有一個或更多個取代基。任選發生取代之基團的合適取代基包括鹵素、烷基和烷氧基基團。鹵素是尤其優選的取代基。
通式I化合物為N取代的亞磺醯基吡唑。通式I化合物中的R1可以是氫、氰基、硝基、鹵素或醯基。優選的通式I化合物是其中R1為氰基的那些。
通式I化合物中的R2代表烷基、烯基、炔基、鹵素取代的烷基、鹵素取代的烯基或鹵素取代的炔基。優選的化合物是其中R2為以下基團的那些：C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵素取代的烷基、C2-C4鹵素取代的烯基或C2-C4鹵素取代的炔基，更優選的是鹵素取代的烷基基團。特別優選的化合物是其中R2為鹵素取代的甲基基團（特別是三氟甲基）的那些。
通式I化合物中的R3代表氫或NR6R7，其中R6和R7各自獨立地代表氫、烷基、烯基烷基、炔基烷基、甲醯基、烷醯基（任選地以鹵素進行取代）、烷氧基羰基（任選地以鹵素進行取代），或烷氧基亞甲基氨基、鹵素，或者R6和R7與所連線的N原子一起形成雜環。優選的化合物是其中R3為NR6R7的那些，其中R6和R7各自獨立地代表氫或C1-C4烷基。特別優選的化合物是其中R3為NH2的那些。
通式I化合物中的R4代表氫或者烷基、芳基或雜芳基部分。優選地，R4是芳基基團，更優選的是任選地發生取代的苯基部分。
在一些優選實施方案中，通式I化合物是其中R4為取代的苯基基團的化合物，即通式IV的化合物：
其中R1、R2和R3如上文所述；R9和R10各自獨立地代表鹵素；並且R11代表烷基、烯基、炔基、鹵素取代的烷基、鹵素取代的烯基或鹵素取代的炔基。在式IV化合物中，優選地，R9和R10相同。最優選地，R9和R10代表氯。
式IV化合物中的R11優選代表C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵素取代的烷基、C2-C6鹵素取代的烯基或C2-C6鹵素取代的炔基。在第一組優選化合物中，R11代表鹵素取代的烷基基團。特別優選的化合物是其中R11為鹵素取代的甲基基團（特別是三氟甲基）的那些。在第二組優選化合物中，R11代表C1-C6烷基基團，更優選代表C1-C4烷基基團。
由此，在一些優選實施方案中，通式II化合物是式V化合物。
其中R1、R2、R3、R9、Ri0和R11如上文所述。
如上文所提到的，該發明方法在不存在或形成三氟乙酸（TFA）的情況下進行。用在該發明方法中的氧化劑可以選自：醌（如苯醌）、過氧化物（如過氧化氫）、次鹵酸鹽（如次氯酸鈉）或鹼金屬氫氧化物（如氫氧化鈉）。優選地，氧化劑為過氧化氫。更優選地，在一個優選實施方案中，該發明方法在僅包含一種氧化劑（即，過氧化氫）的介質中進行。過氧化氫可以以濃水溶液的形式使用，例如市售的那些。
通式II類型化合物的氧化面臨若干困難，例如分子必須在氧化條件下穩定，氧化過程應當進行至期望水平而不留下顯著量未反應的起始原料，以及氧化過程不應當產生過量水平的磺醯基衍生物。因此，應當對反應條件進行選擇以解決這些問題。
該發明方法可以在任何合適的溫度進行，從而以足夠高的產率實現通式II化合物向通式I化合物的氧化。有利地，已經發現所述方法可以在比2012年9月前已有技術方法更低的溫度下進行，而同時依然實現可被工業大規模套用所接受的產率。選擇反應的溫度，從而得到合適的氧化動力學狀況而不使產物分解。因此，所述方法可以在至多50℃、優選至多20℃、更優選至多10℃、更更優選至多8℃的溫度下進行。所述方法可以在0℃以上進行，更優選至少2℃，進一步更優選至少5℃。優選0℃至10℃的溫度，更優選5℃至8℃。
所述方法可以在任何合適壓力下進行，優選在大氣壓力下進行。
總之，該發明使得苯基吡唑衍生物如重要的殺蟲劑5-氨基-3-氰基-1-（2,6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑的商品化生產更加溫和並更具經濟可行性。特別地，該發明方法提供了利用不腐蝕所用設備的化學品來方便、簡單和安全地製備5-氨基-3-氰基-1-（2,6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑的方法。此外，如所提到的，該方法可以在低的壓力（例如大氣壓力）和溫度下進行。
優選地，氧化反應在合適的溶劑特別是一種或更多種有機溶劑中進行。特別優選地，溶劑為二氯乙烷。另一些合適的溶劑包括四氫呋喃、醇（如乙醇和甲醇）、水、鹵素取代的烷烴（如二氯甲烷和三氯甲烷）以及腈（如乙腈）。
與2012年9月前已有技術的教導不同，出乎意外地發現，可以在不存在其他常用組分（特別是三氟過氧乙酸）的情況下，將通式II化合物通過氧化轉化成通式I化合物。特別地，發現過氧化氫是能夠在作為惟一氧化劑時實現通式II化合物向通式I化合物轉化的氧化劑。
氧化劑的用量足夠實現通式II化合物向通式I化合物的最佳轉化，同時不產生顯著量的副產物磺醯基衍生物。氧化劑可以以每摩爾通式II化合物0.1至10、優選0.5至5、更優選1.1至1.7摩爾氧化劑的比例使用。當使用過氧化氫作為氧化劑時，優選地，每摩爾通式II化合物使用1.01至5.0摩爾的氧化劑，更優選地，每摩爾通式II化合物使用1.05至3.0摩爾，進一步更優選地，每摩爾通式II化合物使用1.1至1.7摩爾。
過氧化氫可以以任何合適的濃度用在水溶液原料中。所使用的過氧化氫的優選濃度為按重量計30％的水溶液，因為這種溶液是市售的。適當調節水的含量，也可以使用該範圍外的濃度。
通式II化合物向通式I化合物的氧化可以在一種或更多種催化劑存在下進行，例如包含以下的催化劑：有機酸（如三氟乙酸或乙酸）、無機酸（如鹽酸）、金屬磺酸鹽（如三（三氟甲磺酸）鈧）、金屬鎢酸鹽（如鎢酸鈉），或其混合物，例如鎢酸鈉和鹽酸的混合物。
根據該發明的一個方面，提供了製備通式I化合物的方法，其包括使氧化劑與通式II化合物在基本上不包含三氟過氧乙酸的介質中反應以產生式I化合物的步驟B，其根據以下反應流程：
最優選地，氧化劑為過氧化氫。
根據該發明的另一方面，提供了製備通式I化合物的方法，其包括使CF3SCl與通式III化合物反應以產生式II化合物的步驟A，以及使氧化劑與通式II化合物在基本上不包含三氟過氧乙酸的介質中反應以產生式I化合物的步驟B，其根據以下反應流程，其根據以下反應流程：
在通式III化合物中，R1、R2和R3如上述定義。
根據該發明的另一方方面，還提供了製備通式II化合物的方法，其包括步驟A：
根據該發明的另一方面，提供了製備式IV化合物的方法，其包括使氧化劑與通式V化合物在基本上不包含三氟過氧乙酸的介質中反應以產生式IV化合物的步驟B，其根據以下反應流程：
最優選地，氧化劑是過氧化氫。
根據該發明的另一方面，提供了製備式IV化合物的方法，其包括使CF3SCl與式VI化合物反應以產生式V化合物的步驟A，以及使氧化劑與式V化合物在基本上不包含三氟過氧乙酸的介質中反應以產生式IV化合物的步驟B，其根據以下反應流程，其根據以下反應流程：
在通式VI化合物中，R1、R2、R3、R9、R10和R11如以上定義。
根據該發明的另一方面，還提供了製備式V化合物的方法，其包括步驟A：
如上所述，該發明方法中的氧化劑可以選自：醌如苯醌、過氧化物如過氧化氫、次鹵酸鹽如次氯酸鈉或者鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉，優選地，氧化劑為過氧化氫。在一些優選實施方案中，過氧化氫作為惟一氧化劑使用。
優選地，該發明方法的步驟在上文所述溫度範圍內進行。具體地，0℃至50℃，更優選0℃至10℃，最優選5℃至8℃。步驟A和B可以在相同或不同溫度下進行。因此，在一個實施方案中，所述方法的步驟A在0℃至50℃的溫度下進行，優選在10℃至30℃進行，更優選在15℃至25℃進行。在另一實施方案中，步驟B在0℃至50℃的溫度下進行，優選在0℃至10℃進行，更優選在5℃至8℃進行。
如上所述，該發明方法可以在較低的壓力（優選大氣壓力）下進行。同樣，步驟A和B可以在相同或不同壓力下進行。在一個實施方案中，所述方法的步驟A在大氣壓力下進行。在另一實施方案中，所述方法的步驟B在大氣壓力下進行。
優選地，該發明方法的步驟在包含有機溶劑的介質中進行。用在步驟A和B中的溶劑可以相同或不同。在一個實施方案中，所述方法的步驟A在包含有機溶劑（優選二氯甲烷）的溶劑中進行。在另一實施方案中，所述方法的步驟B在包含有機溶劑（優選二氯乙烷（ethylenedichloride））的溶劑中進行。
根據該發明的一個方面，所述方法在基本不包含三氟過氧乙酸的介質中進行。在一些實施方案中，該發明方法的步驟A在基本不包含三氟過氧乙酸的介質中進行。在另一些實施方案中，該發明方法的步驟B在基本不包含三氟過氧乙酸的介質中進行。
根據該發明的另一方面，所述方法在不形成HF的情況下進行。在一些實施方案中，進行該發明方法的步驟A而不形成HF。在另一些實施方案中，進行該發明方法的步驟B而不形成HF。
如上所述，所述方法的步驟B可以在氧化劑（例如過氧化氫）與通式II化合物的摩爾比為0.1至10、優選為0.5至5、更優選為1.1至1.7的情況下進行。
在所述方法中，步驟A可以在通式III化合物與CF3SCl的摩爾比為0.1至10、優選為0.5至5、更優選為0.8至1.5的情況下進行。
如上所述，所述方法的步驟B可以利用一種或更多種催化劑進行。該方法的步驟A可以使用催化劑。但是，也可以方便地進行所述方法的步驟A而不使用反應催化劑。
技術領域
《用於製備N取代的吡唑化合物的方法》涉及苯基吡唑化合物的製備方法，特別是5-氨基-3-氰基-1-（2,6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑類（5-amino-3-cyano-1-（2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl）-4-trifluorom ethyl sulphinyl pyrazoles）的製備方法。截至2012年9月已知這些化合物表現出殺蟲特性。
權利要求
1.一種用於製備通式I化合物的方法，
其中，R1代表氫、氰基、硝基、鹵素或醯基；R2代表烷基、烯基、炔基、鹵素取代的烷基、鹵素取代的烯基或鹵素取代的炔基；R3代表氫或NR6R7，其中R6和R7各自獨立地代表氫、烷基、烯基烷基、炔基烷基、甲醯基、任選地以鹵素取代的烷醯基、任選地以鹵素取代的烷氧基羰基，或烷氧基亞甲基氨基、鹵素，或者R6和R7與所連線的N原子一起形成雜環；和R4代表氫、烷基、芳基或雜芳基；所述方法包括在不存在三氟過氧乙酸的情況下用氧化劑氧化通式II化合物：
的步驟，其中所述氧化在催化劑存在下進行，並且所述催化劑包含鎢酸鈉和鹽酸。
2.根據權利要求1所述的方法，其中R1是氰基。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中R2是C1至C4烷基、C2至C4烯基、C2至C4炔基、C1至C4鹵素取代的烷基、C2至C4鹵素取代的烯基或C2至C4鹵素取代的炔基。
4.根據權利要求3所述的方法，其中R2是三氟甲基。
5.根據權利要求1或2所述的方法，其中R3是NR6R7，並且R6和R7各自獨立地代表氫或C1至C4烷基。
6.根據權利要求1或2所述的方法，其中R4是任選地取代的苯基部分。
7.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述通式I化合物為式IV化合物：
其中，R9和R10各自獨立地代表鹵素；並且R11代表烷基、烯基、炔基、鹵素取代的烷基、鹵素取代的烯基或鹵素取代的炔基，優選C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C1至C6鹵素取代的烷基、C2至C6鹵素取代的烯基或C2至C6鹵素取代的炔基；並且所述式II化合物是式V化合物：
8.根據權利要求7所述的方法，其中R11代表C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C1至C6鹵素取代的烷基、C2至C6鹵素取代的烯基或C2至C6鹵素取代的炔基。
9.根據權利要求8所述的方法，其中R9和R10二者均為氯。
10.根據權利要求7所述的方法，其中R11是三氟甲基或C1至C6烷基。
11.根據權利要求7所述的方法，其中所述式IV化合物是5-氨基-3-氰基-1-（2,6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑。
12.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述方法在0℃至10℃的溫度下進行。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述溫度為5℃至8℃。
14.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述氧化在有機溶劑存在下進行
15.根據權利要求14所述的方法，其中所述有機溶劑包含二氯乙烷。
16.根據權利要求12所述的方法，其中所述氧化劑包含醌、過氧化物、次鹵酸鹽或鹼金屬氫氧化物。
17.根據權利要求16所述的方法，其中所述氧化劑包含過氧化氫
18.根據權利要求17所述的方法，其中過氧化氫是惟一的氧化劑。
19.根據權利要求1或2所述的方法，其中氧化劑與通式II化合物的摩爾比為0.1至10。
20.根據權利要求19所述的方法，其中氧化劑與通式II化合物的摩爾比為0.5至5。
21.根據權利要求20所述的方法，其中氧化劑與通式II化合物的摩爾比率為1.1至1.7。
22.一種用於製備式IV化合物的方法，其包括使CF3SCl與式VI化合物反應以產生式V化合物的步驟A；以及將氧化劑與式V化合物在基本不包含三氟過氧乙酸的介質中反應以產生式IV化合物的步驟B，其根據以下反應流程：
其中，R1代表氫、氰基、硝基、鹵素或醯基；R2代表三氟甲基；R3代表氫或NR6R7，其中R6和R7各自獨立地代表氫、烷基、烯基烷基、炔基烷基、甲醯基、任選地以鹵素取代的烷醯基、任選地以鹵素取代的烷氧基羰基，或烷氧基亞甲基氨基、鹵素，或者R6和R7與所連線的N原子一起形成雜環；R9和R10各自獨立地代表鹵素；並且R11代表烷基、烯基、炔基、鹵素取代的烷基、鹵素取代的烯基或鹵素取代的炔基；其中所述步驟B在催化劑存在下進行，並且所述催化劑包含鎢酸鈉和鹽酸。
實施方式
- 實施例1
5-氨基-3-氰基-1-（2,6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-三氟甲基硫代吡唑的製備
將用300千克二氯甲烷稀釋的360千克（1.12千摩爾）5-氨基-1-[2,6-二氯-4-（三氟甲基）苯基]-1H-吡唑-3-腈（5-Amino-1-[2,6-dichloro-4-（trifluoromethyl）phenyl]-1H-pyrazole-3-carb onitrile）加入到1000L多攪拌器氣/液（multiple stirrer gas/liquid，MSGL）反應器中，攪拌全部物料，同時平穩冷卻直至混合物的溫度低於10℃。之後，在18℃至20℃下經過12小時向反應物料中加入155千克（1.14千摩爾）三氟甲磺醯氯氣體，利用稱重裝置控制進料速率。過量的未反應三氟甲基磺醯氯氣體利用冷的二氯甲烷洗氣和吸收，之後用氫氧化鈉溶液洗氣。
在反應完全後（如利用HPLC分析到吡唑中間產物的消失來指示），將反應物料緩慢溫熱至室溫，再攪拌2小時以確保反應完全並且除去過量的三氟甲磺醯氯。
將所得反應物料用2×200升DM水洗滌，同時每次洗滌時攪拌40至60分鐘，最後靜置30至45分鐘直到明顯分成兩層。之後，分離下層的水層，並且將保留的有機層再用200升5％氫氧化鈉水溶液洗滌。如果需要，重複該洗滌過程以得到7.00的pH。之後，通過經過和滲濾過無水氯化鈣來乾燥有機液體。
之後，蒸餾掉溶劑二氯甲烷，將殘餘物緩慢冷卻至0℃並且保持3至5小時，同時緩慢攪拌以完全沉澱。將沉澱物過濾並離心以分離濕的濾餅，其用每批20.0千克的二氯甲烷反覆洗滌。將所得濾餅在100℃至105℃於真空旋轉蒸發器中乾燥6至8小時，得到300至310.00千克的白色/褐色固體。該中間產物為5-氨基-1-（2,6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-（三氟甲基硫基）-1H-吡唑-3-腈，熔點170℃至171℃。該步反應的產率為約65-68％（基於吡唑）。
該反應示意性描述如下：
- 實施例2
粗製5-氨基-3-氰基-1-（2,6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑的製備
將1250千克二氯乙烷和300千克（0.71千摩爾）5-氨基-1-（2,6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-（三氟甲基硫基）-1H-吡唑-3-腈加入到2000LMSGL反應器中，攪拌物料直至固體中間物完全溶解並且得到澄清溶液。將所得溶液冷卻至2℃至5℃的溫度，並且將催化劑混合物分成小批量加入，所述催化劑混合物由10千克鎢酸鈉和10千克鹽酸（30wt％）組成。在催化劑完全混合後，反應物料的顏色為紅/黃色的透明溶液。
之後，將150千克30％過氧化氫稀釋，並且經10至12小時加入，同時保持反應溫度在5℃至8℃。在加入過氧化氫溶液後，將反應物料再繼續保持在相同溫度下10小時（同時攪拌）。之後通過用5％碳酸氫鈉（水溶液）的稀溶液洗滌來中和過量的過氧化氫。將溶液在1℃至2℃攪拌直到沉澱完全，過濾和離心物料以分離濕的濾餅，將其用二氯乙烷反覆洗滌，以除去未反應的有機化合物和其他雜質。將所述濾餅在100℃至105℃乾燥6至8小時，以除去任何水分和低揮發性化合物，得到大致純度為90％至92.50％的285至290千克粗製的5-氨基-3-氰基-1-（2,6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑。這一步反應的平均產率為84.50％至86.50％。
該化學反應描述如下：
實施例3
粗製5-氨基-3-氰基-1-（2,6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑的純化
將570千克粗製5-氨基-3-氰基-1-（2,6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑加入到1500升不鏽鋼反應器中的640千克二氯甲烷和160千克乙酸丁酯的混合物中，所述反應器配備有30.0平方米的不鏽鋼熱交換器。攪拌混合物並且使其緩慢升溫至40℃至50℃。將混合物在該溫度下保持2至3小時，然後將物料冷卻至室溫。通過離心過濾沉澱的物料，同時用每份50千克的二氯甲烷反覆洗滌。將經洗滌的濾餅在旋轉式真空乾燥器中乾燥4至6小時，得到495至505千克純的5-氨基-3-氰基-1-（2,6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑TG，通過HPLC分析確定的純度為97.00％至98.50％。
榮譽表彰
2017年5月，《用於製備N取代的吡唑化合物的方法》獲得第十屆江蘇省專利項目獎優秀獎。
